大黃調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)急性胰腺炎的研究進(jìn)展*

宋 洋 樂佳蘊(yùn) 王小翠 李春潤 金 偉△

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075）

急性胰腺炎（AP）是指因胰酶異常激活對胰腺自身及周圍器官產(chǎn)生消化作用而引起的、以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征，甚至可導(dǎo)致器官功能障礙的急腹癥，是常見的需住院治療的消化系統(tǒng)急癥。近年來，其發(fā)病率呈上升趨勢，早期失治易演變成重癥急性胰腺炎（SAP）［1］。腸道菌群與AP關(guān)系密切［2-4］，60%的SAP患者都會合并不同程度的腸道功能損傷，由于腸道通透性增加、腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位導(dǎo)致的胰腺及胰周感染而引起的膿毒癥是SAP患者的第二個死亡高峰［5-7］。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群對AP的治療具有重要作用［8］。中醫(yī)藥治療AP具有良好療效［9-10］，中藥進(jìn)入腸道后會對腸道菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時腸道菌群也會對中藥成分進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化［11-12］。大黃是我國傳統(tǒng)中藥材，與其他藥物配伍可用于治療AP、胃腸功能衰竭等病癥［13-14］。目前有關(guān)大黃通過調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)胃腸屏障功能的研究越來越受到重視，本文就腸道菌群與AP的關(guān)系、大黃調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)AP的機(jī)理進(jìn)行總結(jié)和探討。

1 腸道菌群失調(diào)與AP相互作用

腸道菌群數(shù)量眾多、種類豐富，通常處于動態(tài)平衡狀態(tài)，益生菌與致病菌互相牽制，構(gòu)成腸黏膜生物屏障。腸道菌群與宿主共生，廣泛參與宿主的各項(xiàng)生理活動，如調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動、促進(jìn)消化吸收、提高免疫力等，并受飲食結(jié)構(gòu)、疾病、環(huán)境、抗生素等因素影。菌群失調(diào)可破壞腸道免疫穩(wěn)態(tài)，影響腸道的生理功能及免疫功能，與肥胖、糖尿病、AP等多種疾病相關(guān)［15］。

腸道菌群不僅是AP發(fā)病過程中的“受害者”，還是AP病情加重的“推動者”［16］，一方面，由于胰蛋白酶的異常分泌和胰腺結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致腸道微生態(tài)破壞，引起腸道細(xì)菌失調(diào)，另一方面，由于細(xì)菌移位，腸黏膜屏障受損等原因?qū)е翧P進(jìn)展，加重病情。研究顯示［17-18］，AP患者腸道內(nèi)大腸埃希菌屬計(jì)數(shù)顯著升高，而乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬等厭氧益生菌計(jì)數(shù)顯著降低，需氧菌與厭氧菌比例倒置，存在顯著的菌群失衡，此外腸道菌群作為腸黏膜的生物屏障，對維持黏膜完整性具有重要作用，AP導(dǎo)致腸黏膜缺血，小腸炎性細(xì)胞浸潤，腸上皮細(xì)胞壞死，腸黏膜通透性增加，促使有害菌、內(nèi)毒素等從腸道移位到其他器官，促使內(nèi)皮細(xì)胞活化，釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征，是AP進(jìn)展為SAP的重要機(jī)制。由此可見，調(diào)節(jié)腸道菌群是干預(yù)AP向SAP轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。

2 大黃調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)AP

根據(jù)AP的發(fā)病部位及臨床特點(diǎn)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其屬于“腹痛”“胃脘痛”“脾心痛”“胰癉”范疇［19］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病多由膽石蟲積、飲食不潔、情志不暢等因素，導(dǎo)致濕、熱、瘀、毒蘊(yùn)結(jié)中焦，腑氣不通，瘀毒內(nèi)蘊(yùn)是本病復(fù)雜多變、危重難治的關(guān)鍵病機(jī)，其病性為本虛標(biāo)實(shí)，病位在脾，與肝膽脾胃等臟腑密切相關(guān)，臨床治療當(dāng)以通腑泄熱，逐瘀解毒為基本治法［20-21］。如陳國忠［22］總結(jié)SAP發(fā)病早期病機(jī)演變主要以“濕、熱、毒、瘀”為病理基礎(chǔ)，導(dǎo)致陽明內(nèi)傷、腑氣不通，予以清熱化濕解毒、活血化瘀攻下；黨中勤［23］認(rèn)為本病基本病位在肝膽，與胃腸相關(guān)，病因?yàn)轲鰺峄ソY(jié)，屬陽證、實(shí)證，治當(dāng)清熱解毒、通里攻下。大黃味苦性寒，具有通腑泄熱、瀉下攻積、活血祛瘀解毒之功，生用瀉下作用較強(qiáng)，能針對AP基本病機(jī)發(fā)揮作用，多項(xiàng)研究證實(shí)，大黃可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)AP，具體如下。

2.1 大黃糾正腸道菌群比例失衡干預(yù)AP 乳酸桿菌和雙歧桿菌是參與構(gòu)成腸黏膜屏障生物屏障的主要益生菌，發(fā)揮維持腸道的無氧內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用，減少細(xì)菌移位和預(yù)防感染并發(fā)癥。AP腸道菌群比例失調(diào)主要表現(xiàn)為腸道內(nèi)如大腸桿菌的條件致病菌數(shù)量和種類增加，有益菌群數(shù)量和種類減少，進(jìn)而導(dǎo)致腸道發(fā)生病理性變化，加重AP進(jìn)程。大黃用于腸道菌群失衡可以恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，控制炎癥的發(fā)展，恢復(fù)免疫力，減少多器官損傷的可能性。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)大黃用于AP可以上調(diào)乳酸菌和雙歧桿菌等有益菌，下調(diào)大腸桿菌等致病菌，糾正腸道菌群比例失調(diào)。楊斌等［24］運(yùn)用大柴胡湯保留灌腸治療AP，發(fā)現(xiàn)治療組患者腸道菌群失調(diào)癥例數(shù)明顯較少，且大腸埃希菌及腸球菌數(shù)量明顯減少，而雙歧桿菌和乳酸感覺數(shù)量明顯增加；俞慧等［25］運(yùn)用大黃承氣湯保留灌腸治療SAP，結(jié)果顯示兩組腸球菌、大腸埃希菌數(shù)量較治療前均降低，乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量均升高；李兆霞［26］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SAP大鼠腸道菌群比例發(fā)生變化，具體表現(xiàn)為丹毒絲菌、螺桿菌等致病菌豐度增加，乳酸桿菌、雙歧桿菌等優(yōu)勢菌的豐度降低，而大黃素能上調(diào)以乳酸菌為主的有益菌，下調(diào)腸桿菌等致病菌，一定程度上糾正腸道菌群失衡；楊軼侖［27］研究發(fā)現(xiàn)大黃附子湯能促進(jìn)乳桿菌屬等益生菌的增多；此外，聶銀利等［11］發(fā)現(xiàn)大黃對腸道菌群的影響在各腸段存在一定的差異，且具有明顯的量-時規(guī)律；陳立［28］發(fā)現(xiàn)，SAP出現(xiàn)的腸道菌群多樣性改變、變形菌門數(shù)激增等菌群紊亂現(xiàn)象與腸淋巴系統(tǒng)免疫應(yīng)答過度激活密切相關(guān)，而大黃游離蒽醌可恢復(fù)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，從而抑制腸淋巴系統(tǒng)免疫應(yīng)答過度激活，降低SAP多器官損傷的可能性。

2.2 大黃抑制腸道細(xì)菌移位干預(yù)AP AP病情惡化與繼發(fā)感染密切相關(guān)，而腸道細(xì)菌移位是造成胰腺和胰周感染的重要原因。細(xì)菌移位會觸發(fā)增強(qiáng)的免疫反應(yīng)，使腸道更多釋放炎性介質(zhì)，通過過度活化巨噬細(xì)胞和中心粒細(xì)胞引起炎癥的“瀑布”反應(yīng)，加重胰腺的繼發(fā)感染，導(dǎo)致各種并發(fā)癥甚至死亡。

早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持可促進(jìn)SAP患者的胃腸功能的快速恢復(fù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生，縮短住院時間［29］。王玲等［30］發(fā)現(xiàn)早期腸內(nèi)營養(yǎng)加大黃相較于單純腸內(nèi)營養(yǎng)組的白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞數(shù)的下降更明顯，且腸道恢復(fù)時間與腹痛緩解時間更短，提示大黃用于早期腸內(nèi)營養(yǎng)可早期恢復(fù)腸道功能，抑制炎癥反應(yīng)，起到保護(hù)腸黏膜屏障、防止腸道細(xì)菌易位的作用。

大黃還可以通過恢復(fù)病理狀態(tài)下胰腺細(xì)胞的連接、調(diào)節(jié)免疫功能紊亂、抑制腸道炎癥、促進(jìn)腸運(yùn)動等減少細(xì)菌移位從而干預(yù)AP的疾病進(jìn)展。姜良富［31］發(fā)現(xiàn)大黃可使病態(tài)胰腺細(xì)胞之間的連接處恢復(fù)正常的緊密連接狀態(tài)，保護(hù)胰腺細(xì)胞，減少細(xì)菌移位及胰腺感染的可能性；李燕［32］將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組（S組）、SAP組（P組）和大黃治療組（T組），實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與S組比較，P組腹腔臟器細(xì)菌移位率升高，與P組比較，T組細(xì)菌移位率降低。

2.3 大黃通過干預(yù)中間代謝產(chǎn)物干預(yù)AP 有研究表明，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸（SCFA）異常，會破壞腸黏膜屏障的保護(hù)作用，加重病情。短鏈脂肪酸（SCFA）是腸道菌群發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的一類重要的信號分子，其種類和數(shù)量取決于腸道菌群組成、消化時間等，主要參與維持人體腸道黏膜免疫屏障、電解質(zhì)平衡及腸道動力調(diào)節(jié)［33］。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物SCFAs異常，會破壞腸黏膜屏障的保護(hù)作用加重病情。AP患者在病程早期出現(xiàn)腸道菌群失衡和SCFAs含量減少，重癥患者產(chǎn)生SCFAs細(xì)菌和含量較輕癥患者明顯減少［34］。目前有研究發(fā)現(xiàn)使用大黃提取物治療后的便秘小鼠糞便中SCFAs的含量與其他組有顯著差異，且治療組小鼠腸道細(xì)菌多樣性指數(shù)顯著上升，因此大黃提取物可通過影響腸道微生物的組成，改變小鼠的脂肪酸代謝，從而改善腸道環(huán)境［35］。

3 討論

AP患者存在腸道菌群失調(diào)、細(xì)菌移位等現(xiàn)象，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的改變與AP的發(fā)生發(fā)展具有密切相關(guān)性，以腸道菌群為靶點(diǎn)干預(yù)AP，是防止其向SAP轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。中醫(yī)藥歷史悠久，積累了大量的治療經(jīng)驗(yàn)和理論知識，在調(diào)節(jié)AP腸道菌群方面具有顯著優(yōu)勢。大黃為多種蓼科大黃屬掌葉大黃、藥用大黃、唐古特大黃的干燥去皮根及根莖，有下瘀血、寒熱、破癥瘕積聚、留飲宿食、蕩滌腸胃、推陳致新之效，正如《本草新編》云“大黃性甚速，走而不守，善蕩滌積滯，調(diào)中化食，通利水谷，推陳致新，導(dǎo)瘀血，滾痰涎，破癓結(jié)，散堅(jiān)聚，止疼痛，敗癰疽熱毒，消腫脹，俱各如神”，其活性成分以蒽醌類化合物為主，包括大黃素、大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素等［12］，在AP狀態(tài)下具有靶向分布的特點(diǎn)［36］，能通過糾正腸道菌群比例失衡、抑制腸道細(xì)菌移位和干預(yù)中間代謝產(chǎn)物等方式干預(yù)AP，作用確切而顯著，對于預(yù)防AP重癥化及各種并發(fā)癥具有重要意義。大黃是天然藥材，價廉易得，故大黃在AP的防治方面值得深入研究。但目前的研究主要集中于大黃調(diào)節(jié)腸道菌群對AP的治療作用，對于大黃治療AP的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理還有待明確。應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)機(jī)制研究，以期為大黃調(diào)節(jié)腸道菌群治療AP的臨床應(yīng)用提供更多科學(xué)證據(jù)，豐富大黃的應(yīng)用價值及范圍。