間歇性禁食法在糖尿病前期及糖尿病病人中的應用進展

李 帆，賈萬順，趙林林，王亞男，馬慧玲，劉怡含，劉化俠

糖尿病(diabetes mellitus,DM)的快速流行，已逐漸成為世界各國醫療領域的最大負擔之一。糖尿病前期(pre-diabetes mellitus,Pre-DM)是介于正常和DM之間的一種狀態，反映空腹血糖受損(IFG)和或糖耐量受損(IGT)的存在。Pre-DM出現則預示著未來發生DM、血脂代謝紊亂以及心、腦血管事件的風險性增高[1]。因此，早期識別Pre-DM，阻止或延緩Pre-DM進展為DM，為目前干預的重點，也是降低國家醫療成本的重要舉措。而生活方式干預作為一種重要的手段，可使2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的發病率降低58%[2]。近年來，間歇性禁食(intermittent fasting,IF)作為一種新的飲食模式，包括每周1 d或幾天的熱量限制，減少或消除夜間進食、延長夜間禁食時間，這種禁食模式可能會持續改善人類的健康。近期一項臨床試驗結果表明，Pre-DM病人或DM病人采用IF可導致糖脂代謝參數改善，進而有效地預防和治療T2DM等代謝性疾病。這些有益的影響不僅來自于體重的減少，還來自于特定于禁食條件的代謝途徑的激活。本綜述旨在對IF相關研究進行分析和總結，提煉IF改善機體良性結果的最佳證據，以期為IF的臨床應用提供經驗參考。

1 IF的相關概述

1.1 概念 IF也稱周期性禁食或間歇性能量限制，是一種近年來相對較新的飲食方法,是指周期性地在一定時間內(通常12 h以上)保持零熱量或極低的熱量攝入，即正常進食和嚴格的熱量限制(禁食)交替進行[3]。

1.2 方法及形式 IF的一個重要特點是，所有的進食都在嚴格限定的時間窗口內進行，然后禁食(通常16～24h內不攝入任何熱量)[4]。因此，IF并沒有描述哪些營養類型是允許的，僅假設個體飲食均衡，符合健康飲食的規則。因進食的時間很短，總熱量攝入低于不受限制的攝入[5]。目前在臨床試驗中采用的IF方案有：①隔日禁食(alternate day fasting, ADF)是指一段時間內，隔1 d禁食1次，禁食日不攝入任何熱量，進食日隨意進食，通常持續數周至數月[6]。②改良隔日禁食(modified fasting,MF)，是指一段時間內每周禁食1 d或2 d，禁食日熱量攝入通常為正常所需的20%～25%，進食日隨意進食[7]。常用的是2/5間歇性禁食(2/5 intermittent fasting,2/5 IF)指1周內5 d正常熱量攝入,連續或非連續的2 d熱量攝入減少為正常所需的1/4～1/3[8-10]。還包括1/6間歇性禁食，是指1周隨意禁食1 d，其余6 d正常熱量攝入[11]。③限時進食(time-restricted feeding,TRF)，它只允許在每天規定的時間(3～12 h)內進食，剩余時間內禁食[12-13]。

2 IF的歷史發展

IF已成為改善嚙齒類動物疾病模型中多種心臟代謝終點的有效治療策略，范圍從胰島素敏感性和異位脂肪累積到DM和中風等終點[6,14]。IF具有廣泛的健康益處的第一個實證來自于嚙齒動物研究,研究發現老鼠在幼年時就開始維持ADF，其壽命幾乎是自由飲食大鼠的兩倍[15]，當ADF在中年大鼠開始時，大鼠壽命比隨意喂食的長30%～40%，而這種壽命延長可以通過定期運動進一步延長[16]。嚙齒類動物研究大多采用ADF方案,在4周至1年的研究期間，可降低空腹血糖[17]、胰島素和胰島素抵抗水平[18]，這反映了肝臟胰島素敏感性的改善。此外，嚙齒類動物的脂質譜也發生了有利的改變[18]。同時在MF(85%能量限制)的研究中也得到類似的觀察結果[19]。

人類IF的首次臨床試驗大約始于十幾年前，試驗方案包括ADF[6,20-21]、MF[7，22-27]、2/5IF[8-9]。試驗數據表明，IF對人體也有類似的益處：IF可以減輕體重或體脂，改善胰島素敏感性，降低血糖和/或胰島素水平，降低血壓，改善血脂，減少炎癥和氧化應激的標志物。

3 IF在糖尿病前期及糖尿病病人中的應用

3.1 IF可減輕體重，減少脂肪含量 肥胖是Pre-DM和T2DM的獨立危險因素，與T2DM發病率呈正相關，肥胖程度越嚴重，T2DM的發病率越高。當體質指數(BMI)從23 kg/m2增加到>35 kg/m2時，T2DM的發生率增加93%[28]，而體重減輕與胰島素抵抗降低、空腹血糖水平降低和胰島素敏感性增加有關[29]。所以對于Pre-DM和DM病人，保守減肥目標為減重5%～10%[30]，因為一項薈萃分析發現，減重<5%并不能改善血糖控制[31]。而在糖尿病預防計劃中發現減重7%，心血管風險也會降低[2]。

關于IF的研究在所采用的禁食方案及其持續時間方面差異很大，但大部分研究都在一定程度上減重2.5%～9.9%，相應脂肪含量也減少。Heilbronn等[20]評估了16名健康受試者22 d的ADF(禁食日0%的攝入量，進食日不受限制)，結果顯示ADF導致體重下降2.5%、脂肪量減少了4%，空腹胰島素水平降低了57%。相比之下，Eshghinia和Mohammadzadeh評估了超重或肥胖婦女6周的ADF(禁食日、進食日交替的極低熱量飲食(VLCD))，結果顯示ADF導致體重下降7.1%、內臟脂肪減輕5.7%[22]。當比較ADF和無干預對照組時，ADF相對于對照組的體重減輕6.5%[7]。然而，在評估減肥方法時，飲食滿意度也很重要。在Eshghinia等[22]的研究中，兩組的饑餓感沒有差別，但只有ADF組的滿意度和飽腹感增加[7]。這具有特殊的臨床意義，因為病人多因飲食限制不滿而無法持續。

MF的效果已在正常體重、輕度超重個體[26]、肥胖受試者[8,32]中進行了檢驗。研究表明，在分別進行了8周、12周和6個月MF后，受試者體重分別下降5.8%、6.5%和7.8%，脂肪量分別減少約5.4 kg、3.6 kg和6.3 kg，同時隨著MF持續時間增加，其體重和脂肪量下降程度越大。2/5IF也會導致體重和身體成分的有利變化，Harvie等[9,27]在兩個試驗中，把超重婦女分配到2/5IF方案或低熱量飲食方案(每天減少25%的熱量攝入)。發現兩組婦女在6個月內體重下降相同，但2/5IF組的胰島素敏感性明顯增加，腰圍也有更大的減少。越來越多的證據表明IF可以改變與肥胖和DM相關的風險因素。此外，與其他形式的IF相比，TRF可能會產生較低的體重下降。肥胖者進行12周的TRF(8 h的進食時間窗)比對照組體重下降了2.6%，脂肪含量沒有明顯變化[13]。

3.2 IF對糖尿病前期及糖尿病病人胰島素抵抗、血糖控制的影響

3.2.1 糖尿病前期病人 Pre-DM人群通常存在胰島素抵抗和β細胞功能受損。最近的研究結果表明，雖然胰島素抵抗的增加和β細胞功能的降低都是Pre-DM發展為T2DM的原因[33]。然而，韓國的一項研究發現，胰島素抵抗的縱向變化是使Pre-DM進展為DM或糖調節恢復正常的主要因素。因此，制定有效的改善胰島素抵抗的措施可能對預防T2DM有重要意義[33]。IF作為目前最流行的改善代謝指標的一種飲食干預方法，對阻止或延緩Pre-DM進展為DM產生了積極的影響。

大多數隨機對照試驗與各種IF方案已在非糖尿病人中得到驗證。在上述兩項IF研究顯示，與持續性能量限制(Continuous Energy Restriction,CER)相比，IF組的超重和肥胖非糖尿病病人的胰島素抵抗降低幅度更大[9,27]。在第一項研究中，當在第5個正常進食日的早晨進行測量時，采用IF方案的受試者的胰島素抵抗與CER組相比降低了25%，在兩個禁食日后的早晨進行測量時，胰島素抵抗比CER組又降低了25%。雖然兩組之間的體脂均發生減少，但胰島素敏感性的差異仍然存在。

有學者采用eTRF(Early Time-Restricted Feeding, ETRF)計劃(每天6 h進食時間，15:00前晚餐)測試8名Pre-DM的男性受試者，每次5周，間隔約7周。研究結果表明受試者體重沒有減輕，但空腹胰島素濃度顯著降低，OGTT衍生的β細胞反應性和胰島素抵抗指數得到改善，顯著降低了胰島素水平，改善了胰島素敏感性[12]。

3.2.2 糖尿病病人 IF對糖代謝的影響取決于空腹時間和受試者的特點。許多研究結果表明IF可以減少DM發病率，降低血糖濃度，改善胰島素抵抗。但是關于IF對T2DM病人血糖穩態影響的數據很少。

Williams等[34]評估了IF(每5周5 d或每周1 d，連續15周)的效果，結果顯示IF使糖化血紅蛋白(HbA1c)達到最大程度的標準化，這與體重減輕無關。這表明這種IF模式可能具有特定的胰島素增敏效應。一項針對T2DM病人的2/5IF試點計劃研究顯示，按照2/5IF計劃進行12周治療后，HbA1c和胰島素濃度分別下降0.6%和0.9%[8]。ADF治療8周后肥胖成人[BMI(35.8±3.7)kg/m2]空腹血糖水平下降6.8%，胰島素濃度下降22.6%[7]。在肥胖女性中，基于液體(而非固體食物)的IF結合熱量限制(IF combined with Calorie Restriction-food-based diet,IFCR-F)飲食方案導致血糖和胰島素濃度分別降低3.3%和21.4%[11]。一項預先計劃的隨機對照試驗的二次分析發現[24]，熱量限制組(Caloric Restriction,CR)和ADF組的血清瘦素水平下降相似，ADF組的胰島素抵抗水平下降幅度(-42%)高于CR組(-18%)。值得注意的是，多個IF試驗在血糖正常的人中沒有引起空腹血糖或胰島素水平的任何變化[23]。

3.3 間歇性禁食對糖尿病前期和糖尿病病人心血管健康的影響 代謝綜合征是一組復雜的代謝紊亂癥候群,同時伴有胰島素抵抗、三酰甘油升高和/或高血壓，其增加了DM、心血管疾病、腦卒中的發病風險。近50%的Pre-DM病人符合代謝綜合征的診斷標準，這使發展為T2DM的風險增加5倍[35]。代謝綜合征是Pre-DM和大血管疾病之間的聯系。一項大樣本量的薈萃分析結果顯示，Pre-DM與復合心血管事件、冠心病、腦卒中和全因死亡率的增加相關[36]。

IF可改善動物和人類心血管健康的多項指標，包括血壓、靜息心率、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(HDL和LDL)、總膽固醇、三酰甘油、葡萄糖和胰島素的水平[17]。減少能量攝入的長期影響綜合評估研究項目是第一個在非肥胖人群中對CR進行系統調查的項目，研究表明對非肥胖者來說，每天減少12%的熱量攝入，持續兩年，可以改善許多心血管疾病的危險因素[37]。有學者報告說，對正常和超重的成年人來說，ADF對減肥和心臟保護是有效的[25]。

此外，成人肥胖病人采用8周的ADF方案后可降低血清總膽固醇和LDL水平[7,38]。正常體重或輕度超重受試者[BMI(26±1)kg/m2]進行12周的ADF方案可使總膽固醇和LDL濃度分別降低12.9%和15.3%[26]。ADF干預還使三酰甘油水平下降17.5～20.2%[6-7,26]。上述結果表明，ADF干預可以改善肥胖和非肥胖受試者的血脂水平，發揮心臟保護作用。在肥胖人群中，結合ADF和耐力訓練運動12周，比單采用ADF或單獨運動產生更好的心臟保護效果[21]。

其他類型的IF干預方法對血脂也有積極作用。例如，在非糖尿病肥胖受試者中，ADF與低脂或高脂飲食相結合的干預措施顯示，總膽固醇、LDL和三酰甘油水平降低[12]。高血壓也是心血管疾病的一個重要危險因素，在超重或肥胖人群中，采用6～12周的ADF導致收縮壓[7,23]或收縮壓和舒張壓[21-22,26]降低。同樣，在肥胖受試者中，連續6個月的IF和CR均導致收縮壓(分別降低1.5%和2.8%)和舒張壓(兩組分別降低3.4%)降低[10]。一項關于Pre-DM男性eTRF(提供100%每日能量需求的所有膳食，在早晨6 h內消耗)的嚴格對照試驗顯示，盡管體重沒有減輕，但干預5周后收縮壓和舒張壓顯著降低[12]。綜上所述，IF改善病人血脂、心率和血壓狀況，從而降低心血管疾病的風險。

4 小結

DM在世界范圍內的患病率持續上升，這需要在我國的初級保健中采用有效的干預措施。動物模型和人體試驗表明，IF對健康狀況有廣泛的益處，其可以減少脂肪量，降低心血管風險因素，并可提高血糖控制能力。盡管有證據表明IF對健康有好處，而且它適用于許多疾病，但在社區和病人中廣泛采用這些飲食模式存在障礙。在嘗試IF的飲食方式時，許多人在禁食期間會經歷饑餓、易怒和注意力不集中，并且大多數醫生沒有接受過專門的IF干預措施的培訓,具體方案應咨詢營養師，以確保病人的營養需求得到滿足，并能提供持續的咨詢和教育。雖然我們還不完全了解IF具體的機制，但IF的有益效果包括代謝轉換和細胞應激抵抗能力已得到驗證。未來我們希望通過進一步了解IF與廣泛的健康益處之間的聯系，能夠開發出有針對性的治療方法，模擬IF的效果，無需大幅度改變飲食習慣，即可發揮改善健康的作用。