中醫(yī)藥治療急性腎損傷研究概述

倪清穎，何振洋，方雅萱，鐘柯，楊波

(天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381)

急性腎損傷(Acute kidney Injury,AKI)是多種病因引起，表現(xiàn)為腎功能的突然快速下降的臨床綜合征。2012年KDIGO指南對AKI作如下的定義：48 h內血肌酐升高≥26.5 μmol/L；或7 d內血肌酐增加至基礎數(shù)值1.5倍以上；或尿量持續(xù)6 h<0.5 mL/(kg·h)[1]。

AKI的主要表現(xiàn)為尿量減少，因腎功能下降引起消化道、心肺腦等臟器受累，《證治匯補》中提到：“既關且格，必小便不通，旦夕之間，陡增嘔惡……最為危候。”與AKI首發(fā)惡心嘔吐的消化系統(tǒng)癥狀類似；《景岳全書》中論：“小水不通為癃閉……泛及中焦為嘔再及上焦則為喘。”類似于AKI引起的急性肺水腫、心力衰竭等癥；《重訂廣溫熱論》中記載：“溺毒入血，血毒攻心，甚或因毒上腦，頭痛而暈……其癥極危”，可能與尿毒癥高毒素誘發(fā)腦組織代謝障礙、腸道菌群失調等相關。因此AKI可歸屬于中醫(yī)學的 “關格”“癃閉”“溺毒”。而病機關鍵在于濁毒水濕等邪盛，“邪之所湊，其氣必虛”，AKI易引起正氣虧虛，治療要點在于驅邪扶正，對于急性腎損傷的早期認識和干預有助于腎功能的恢復。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學對AKI病理生理機制及相關生物標志物的研究，西醫(yī)治療AKI主要以去除誘因、對癥治療，必要時行腎替代治療為主，缺乏新的有效治療方法，因此AKI的中醫(yī)藥防治已成為學者們研究的熱點。本文即從病因角度探析目前AKI中醫(yī)治療規(guī)律，以期為AKI的中醫(yī)藥防治提供思路。

1 辨因論治

1.1 從“心-腎”論治AKI

中醫(yī)學認為，心火在上，腎水在下，水火既濟則心腎相交；“心主血脈”，心氣虛是心衰的發(fā)病之本[2]，氣虛則血瘀，“血不利則為水”，心衰的病機關鍵在于虛、瘀、水。還有學者認為，三焦與心包經(jīng)互為表里，借心陽之氣通達上下，三焦為氣血運行的通道，外邪擾心，心血運行不暢，三焦樞機不利，進而影響腎，誘發(fā)心腎綜合征(Cardiorenal Syndrome,CRS)[3]。

CRS分為五型，I型CRS是由于急性心衰誘發(fā)急性腎衰竭，急性心衰可能因急性心肌壞死或損傷，或急性血流動力學障礙引起[4]，心衰患者心排出量及腎血流灌注減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活，進一步引起水鈉潴留，降低腎小球濾過率，增加氧化應激，進一步損傷心功能，心衰還能通過中心靜脈壓升高而導致尿量減少[5]。

治療上多從心腎兩個角度同時著手，金艷等[6]則認為CRS時心腎陽虛，水液無法蒸騰汽化，應用溫陽利水湯治療I型CRS，能保護心腎功能。心腎陽虛，血液運行無力，水液氣化失常，引起瘀血、水液停聚，益氣溫陽、活血利水法能改善CRS陽虛血瘀證患者心腎功能[7-8]。金亞明認為I型CRS發(fā)病較急，機體失代償，三焦樞機不利，氣化無權，以柴芩湯治之，可佐以溫陽化瘀利水[9]。CRS治療注重溫陽，調節(jié)心腎功能，并應用活血藥物，如丹參、川芎等抑制氧化應激反應，改善心腎損傷[10]。若患者為陰虛表現(xiàn)，黃連阿膠湯有助于交通心腎，心腎同治[11]，通過抑制RAAS過度激活和炎癥反應以延緩心腎功能惡化[12]。

1.2 從“肝-腎”論治AKI

李中梓提出“乙癸同源”，肝腎水木相生，以血為體，以氣為用，在生理上密切相關，病理狀態(tài)下，肝失疏泄，肝氣郁滯，三焦水道不暢，肝藏血功能異常，“治水即以治血，治血即以治水”，治水關鍵在于活血化瘀。

難治性腹水是發(fā)生AKI的危險因素[13]，多見于肝腎綜合征(Hepatorenalsyndrome,HRS)。HRS發(fā)病機制包括循環(huán)功能障礙、全身炎癥、膽汁酸引起腎小管損傷、腹腔內高壓等,關鍵在于腎血管的代償性收縮，引起腎功能減退，“血不利則為水”，氣、血、津液代謝異常，氣、血、水飲相互作用，加速腎功能惡化。Ⅰ型HRS(HRS-AKI)短期病死率高，西醫(yī)治療主要通過血管收縮劑聯(lián)合白蛋白治療[14-15]。

HRS屬于中醫(yī)“臌脹”范疇，臌脹后期，氣血陰陽受影響，HRS病性多屬本虛標實，聶廣等[16]認為邪毒致瘀，治療關鍵在于解毒化瘀，三焦水道不利，損及腎臟，引起AKI，現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)丹參能改善肝臟微循環(huán)[17]，增加腎灌注，從而改善肝腎功能。另外，中藥灌腸能夠排毒泄?jié)幔龠M體內代謝廢物排出，陳維華等[18]提出應用血管收縮劑聯(lián)合中藥瀉心湯灌腸治療HRS，在改善內臟高動力循環(huán)狀態(tài)的同時減輕炎癥、抑制血管活性物質的激活。同時，久病多虛，唐世霞等[19]在利水瀉實的同時，注意溫補脾腎，治療Ⅰ型HRS，濕熱瘀阻型應用小薊飲子，陽虛水泛證應用真武湯和六味地黃丸。“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，脾土旺有助于精微物質化生以改善素體虧虛，有助于腎開闔功能的恢復，陳以平[20]在治療HRS時，考慮到肝脾腎不足、氣血水互結，重視健脾益氣，溫腎利水，活血化瘀。治療HRS時首先要解毒化瘀以祛邪，同時不能忽視扶正。

1.3 從“肺-腎”論治AKI

肺腎在生理上“金水相生”，肺主行水，腎主水，肺主氣司呼吸，腎主納氣，肺與腎的聯(lián)系主要體現(xiàn)在氣與水的調節(jié)關系上。“肺腎同源”，因此肺宣肅功能異常時，可影響腎攝納功能，氣與水液運行失常，引起水腫、少尿等水代謝異常表現(xiàn)。

肺和腎臟對于調節(jié)酸堿電解質起到重要作用，急性肺損傷時，高碳酸血癥在腎臟難以糾正時，可能需要機械性通氣[21]，且研究發(fā)現(xiàn)嚴重急性腎損傷與機械性通氣的應用有關[22]。而高碳酸血癥可以引起全身血管舒張，腎臟血流減少，從而腎功能下降。而水通道蛋白1在腎小管和肺泡的發(fā)現(xiàn)，也證實肺腎通調水道的可能機制。同時AKI患者尿毒癥毒素的累積、炎癥和氧化應激增加使肺泡-毛細血管屏障完整性破壞，可引起肺泡水腫和代謝性酸中毒，加重肺的病變。呼吸衰竭患者無創(chuàng)通氣能糾正腎微循環(huán)受損和內皮功能障礙[22]，為從肺論治AKI提供理論依據(jù)。

肺病引起AKI治療上應重視酸中毒及肺功能的糾正，李曉東等[23]研究認為代謝性酸中毒是AKI獨立危險因素。因此，在常規(guī)糾正酸中毒治療的基礎上，中醫(yī)治以補肺益腎，加強肺腎調節(jié)能力，有助于酸中毒的糾正[24]。方凱[25]發(fā)現(xiàn)在慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并AKI患者中應用百令膠囊補肺益腎，能減輕炎癥，抗脂質氧化，改善腎功能。綜上，基于“肺腎同源”理論，肺腎同治是急性肺損傷引起AKI的主要治療理念。

1.4 從“毒-腎”論治AKI

中醫(yī)學中的“毒”主要包括病因之毒、病癥之毒、藥物之毒。病因之毒，例如新冠肺炎誘發(fā)急性腎損傷，新冠病毒首先侵犯肺臟，肺腎“金水相生”，共同調節(jié)人體氣與水液代謝，《中藏經(jīng)》中認為“毒邪浸漬臟腑，久不攄散”，因此新冠病毒較其他肺之疾病更易引起腎臟損傷，且痰、瘀、毒的邪實證候更顯著，因此治療上強調化痰散瘀解毒，又因肺腎俱損時，患者易耗傷津液，因此必要時養(yǎng)陰生津[26]。

“膿毒癥”是AKI最常見的病癥之毒，膿毒癥細菌產(chǎn)生的毒素刺激引起機體炎性反應，腎血管微血栓形成，造成血流動力學改變，累及腎臟，造成急性腎小管損傷。中醫(yī)無“膿毒癥”病名，一般認為熱毒致病，易耗氣傷陰，損傷人體正氣，形成虛實夾雜之勢，出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀，治療關鍵在于祛邪，必要時扶正。黃建略等[27]認為膿毒癥正虛毒陷引起氣血運行不暢，引起臟器受損，可應用三黃瀉心湯瀉三焦實熱，給邪以出路，抗炎、抗氧化應激。活血化瘀能改善“邪實”狀態(tài)，研究表明活血逐瘀清毒湯[28-29]能抑制膿毒癥致AKI患者炎癥狀態(tài)，減輕心血管事件風險。現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能通過抗炎、抗氧化、調節(jié)免疫減輕膿毒癥大鼠腎病理損傷、抑制腎細胞凋亡[30-31]。通腑逐瘀法能從腸道排毒，減輕炎癥反應，黃瑞峰等[32]應用保腎排毒湯灌腸能扶正祛邪，活血排毒，且通過網(wǎng)絡藥理發(fā)現(xiàn)保腎排毒湯可能通過抗炎、保護內皮細胞、調節(jié)脂質代謝等發(fā)揮改善腎功能作用[33]。膿毒癥后期易出現(xiàn)休克表現(xiàn)，王帥等[34]認為此時是熱毒互結的實證與氣陰兩虛的脫證共同存在的狀態(tài)，可應用加味生脈散以益氣斂陰固脫、保護腎功能。

腎臟是藥物代謝的重要器官，急性腎小管壞死(Acute Tubual Necrosis, ATN)是AKI的重要病因之一，而藥物是引起ATN的重要誘因，包括非甾體抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑及部分腎毒性中藥等，主要通過氧化應激誘導AKI[35]。對于該類患者，首先應停用腎毒性藥物。乙酰唑胺引起的AKI常伴泌尿系結石、嚴重代謝性酸中毒、高尿酸血癥。劉旭生主張“病證結合、機理互參”“精準辨證”。分期論治，早期酸中毒嚴重，考慮濕濁毒蘊，可降逆和胃、解毒活血以恢復胃腸功能；中期在改善酸中毒后，微觀辨證治以清熱利濕、活血排石；后期腎小管上皮細胞開始修復，考慮氣陰兩虛，故治療上強調益氣補腎，同時可聯(lián)合金水寶或百令膠囊以促進腎小管功能恢復[36]。

1.5 從“腎-腎”論治

AKI發(fā)病關鍵在于腎組織缺血缺氧，對于AKI再灌注損傷的防治可改善其相關不良預后，現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)大黃酸和姜黃素能夠通過抗炎、改善腎纖維化從而保護腎臟[37]，腎茶黃酮能促進AKI腎小管上皮細胞增殖、抑制凋亡及氧化應激，減輕腎小管損傷[38]，預防缺血再灌注損傷[39]。

腎小球濾過率(Glomerular Filtration Rate,GFR)下降是AKI發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)是AKI的危險因素[13]，慢性腎臟病患者久病致虛，多考慮脾腎虧虛，毒瘀互結，引起AKI，辨證論治以補腎健脾、解毒化瘀、通腑泄?jié)釣橹鱗40]。慢性腎臟病基礎上，用益氣化瘀通腑法能抑制氧化應激反應，保護患者腎功能[41]，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)丹參、黃芪能改善CKD基礎上AKI的微循環(huán)[42]。同時丹參能通過抑制炎癥、延緩腎小球間質纖維化、減輕病理損傷，改善腎功能[43]。

1.6 其他

急性腎損傷若持續(xù)不緩解，則發(fā)展為急性腎臟病(Acute Kidney Disease,AKD)，若病程超過3月，即轉為CKD，整體治療關鍵在于祛邪，佐以扶正，即補腎健脾，又因為AKI或AKD的主要病理改變在于毒素引起腎臟炎癥、氧化應激、微血管損傷等[44-45]，故可通過清熱解毒、清腐降濁, 活血化瘀等以改善腎組織缺血缺氧狀態(tài)，減輕腎臟的病理改變和功能障礙。

2 結語

AKI發(fā)病急，病情重，早期發(fā)現(xiàn)并糾正AKI的誘因、改善內環(huán)境穩(wěn)態(tài)、避免腎毒性藥物的使用有助于患者腎功能恢復。隨著中西醫(yī)對AKI的進一步認識，在現(xiàn)代醫(yī)學的基礎上，分析AKI病因病機，中西醫(yī)結合治療AKI，且中藥湯劑聯(lián)合中藥灌腸，臨床療效確切。然而盡管急性腎損傷早期恢復的必要性得到了一致認可，關于急性腎損傷的中醫(yī)藥治療研究尚不充分，缺乏統(tǒng)一客觀的辨證標準，隨著現(xiàn)代中醫(yī)研究的發(fā)展，AKI的病理機制研究將進一步深入，微觀辨證及中醫(yī)藥治療作用機制仍需進一步研究，同時可觀察遠期療效，從而更深入認識到中醫(yī)藥在防治急性腎損傷的優(yōu)勢。