肥胖多囊卵巢綜合征患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素研究

王東旭，石文婧，徐櫻溪，何冰*

本研究創(chuàng)新性：

目前少有研究探討女性肥胖多囊卵巢綜合征（PCOS）患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素，本研究通過回顧性分析肥胖PCOS患者及單純肥胖組患者的一般資料、人體成分及生化檢驗資料，探討肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的相關(guān)影響因素。研究結(jié)果顯示肥胖PCOS患者的轉(zhuǎn)氨酶升高與脂代謝紊亂、胰島素抵抗和高雄激素水平相關(guān)，其中睪酮水平升高是肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的獨立危險因素。

本研究局限性：

本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較少，患者來源相對局限，且未能將患者的膳食結(jié)構(gòu)、運動等生活方式的信息進行采集，故存在一定的局限性。未來的研究者可在納入生活方式等影響因素的基礎(chǔ)上，通過開展多中心、大樣本量的研究，加以驗證肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素。

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的生殖、內(nèi)分泌、代謝紊亂性疾病，我國成年女性PCOS的患病率為5.6%［1-2］。臨床上PCOS主要表現(xiàn)為慢性無排卵、多毛或痤瘡、月經(jīng)周期紊亂及不孕，與肥胖、胰島素抵抗、糖脂紊亂等代謝異常密切相關(guān)［3］。近年來，國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS女性非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）發(fā)病率明顯高于正常人群［4］。作為臨床上最常見的生化指標(biāo)，轉(zhuǎn)氨酶的高低與NAFLD病情有明顯的相關(guān)性［5］。已有研究證實，PCOS患者的轉(zhuǎn)氨酶升高［6］，但關(guān)于PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素尚未完全明確，且目前的研究多以PCOS患者和健康對照者為研究對象，混雜因素較多。因此，本研究通過對比分析肥胖PCOS患者和單純肥胖患者的臨床資料，探討肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月至2021年6月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌門診診治的77例女性肥胖PCOS患者為研究對象（肥胖PCOS組），年齡18～39歲。選取同期就診的年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）相匹配的女性單純肥胖患者39例為對照（單純肥胖組）。本研究經(jīng)中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（審核編號2021PS647K），并取得入組研究對象的知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次確診為PCOS的≥18歲的絕經(jīng)前女性。（2）符合PCOS和肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患其他引起高雄激素血癥或排卵障礙的疾病者，如庫欣綜合征、甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、高泌乳素血癥、腎上腺或卵巢分泌雄激素。（2）＜18歲或絕經(jīng)后女性，或既往已確診并接受治療的PCOS患者。（3）既往確診為酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝病、遺傳代謝性肝病等慢性肝病病史者，心肺功能不全、腎功能不全及惡性腫瘤者，近3個月服用保肝藥物或影響糖脂代謝藥物者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）PCOS的診斷符合“鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)”［7］，需至少滿足以下3個條件中的2個：①高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥；②稀發(fā)排卵或無排卵；③卵巢多囊樣改變（單側(cè)或雙側(cè)卵巢2～9 mm，卵泡數(shù)≥12個）或卵巢體積≥10 ml（卵巢體積=0.5×長×寬×厚）。（2）根據(jù)《中國成人超重與肥胖癥預(yù)防與控制指南（節(jié)錄）》［8］，將BMI≥28 kg/m2定義為肥胖。

1.4 研究指標(biāo) （1）一般資料：測量兩組研究對象的身高，晨起空腹體質(zhì)量，計算BMI。（2）盆腔超聲檢查：已婚者選用經(jīng)陰道超聲，未婚者選用經(jīng)腹壁超聲檢測卵巢大小及卵泡數(shù)目。（3）人體成分：使用InBody770人體成分分析儀檢測兩組研究對象的腰圍、腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）、體脂百分比和內(nèi)臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）。（4）生化檢驗：于月經(jīng)周期第2～5天清晨空腹采肘靜脈血，采用日立7600全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、載脂蛋白A1（Apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB）。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（貝克曼庫爾特，美國）檢測卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、泌乳素（prolactin，PRL）、孕酮（progesterone，P）、睪酮（testosterone，T）、性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）、雌二醇（estradiol，E）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)Ins）。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）=FBG×FIns/22.5，游離雄激素指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）=T×100/SHBG。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)分析；影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肥胖PCOS組和單純肥胖組一般資料、人體成分及生化檢驗結(jié)果比較 肥胖PCOS組的ALT、AST、TG、TC、LDL、ApoB、LH、T、FIns、HOMA-IR、FAI、LH/FSH高于單純肥胖組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；肥胖PCOS組的HDL、SHBG低于單純肥胖組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組年齡、BMI、腰圍、WHR、體脂百分比、VFA、FBG、ApoA1、FSH、PRL、P、E間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 肥胖PCOS組和單純肥胖組一般資料、人體成分及生化檢驗結(jié)果比較Table 1 Comparison of demographic data，body composition and biochemical indices between obese PCOS group and simple obese group

2.2 肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶與差異指標(biāo)的相關(guān)性分析將ALT、AST與單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)進行Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果顯示，ALT、AST與TG、TC、LDL、ApoB、T、FIns、HOMA-IR、FAI呈正相關(guān)（P＜0.05），與HDL呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與 LH、SHBG、LH/FSH無直線相關(guān)性（P＞0.05），見表2。

表2 肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶與差異指標(biāo)的Spearman秩相關(guān)分析Table 2 Correlation of transaminase with differential indices in obese PCOS patients

2.3 肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素 以轉(zhuǎn)氨酶是否升高為因變量，以Spearman秩相關(guān)分析有統(tǒng)計學(xué)意義的 TG、TC、HDL、LDL、ApoB、T、FIns、HOMA-IR、FAI為自變量，以各指標(biāo)中位數(shù)為截斷點對自變量進行賦值（表3），結(jié)果顯示，T水平升高為肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的獨立危險因素（P=0.004），見表4。

表3 肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素的多因素Logistic回歸分析的賦值說明Table 3 Assignment description of potential associated factors for elevated transaminase in obese PCOS patients incorporated in multivariate Logistic regression analysis

表4 肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of potential associated factors for elevated transaminase in obese PCOS patients

3 討論

PCOS可增加機體的代謝紊亂，NAFLD是與代謝綜合征密切相關(guān)的疾病，有學(xué)者認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，所以推測PCOS與NAFLD間具有密切的關(guān)系。SARKAR等［9］對通過組織肝臟活檢證實為NAFLD的女性研究顯示，PCOS組肝組織的炎癥程度、重度氣球樣變比例及纖維化比例明顯高于非PCOS組，提示PCOS會明顯加重肝臟的炎癥與損傷。臨床工作中，ALT和AST被認(rèn)為是診斷肝臟炎癥及損傷較簡單、靈敏度較好的指標(biāo)［10］。因此，探究PCOS導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的危險因素對于進一步明確PCOS對肝臟的影響具有重要意義。

肥胖本身也可以導(dǎo)致NAFLD和肝損傷，因此，本研究選取單純肥胖患者為對照，兩組研究對象的BMI、腰圍、WHR、體脂百分比、VFA間無統(tǒng)計學(xué)差異，以降低肥胖對研究結(jié)果造成的偏倚。通過研究發(fā)現(xiàn)，肥胖PCOS組的肝損傷程度（ALT、AST）、脂代謝紊亂程度（TG、TC、LDL、HDL、ApoB）、胰島素抵抗程度（FIns、HOMA-IR）及性激素紊亂程度（LH、T、SHBG、FAI、LH/FSH）均高于單純肥胖組，進一步證實了PCOS會加重內(nèi)分泌及代謝紊亂。

肥胖PCOS患者存在不同程度的血脂紊亂［11］，包括低HDL、高TG、高TC和高LDL，本研究結(jié)果也證實了這一點。同時，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，脂代謝異常（高TG、TC、LDL、ApoB和低HDL）與轉(zhuǎn)氨酶水平具有相關(guān)性。MARí等［12］的研究結(jié)果也顯示由于游離膽固醇的累積，使得肝細(xì)胞線粒體谷胱甘肽的消耗增加，進一步促使Fas和腫瘤壞死因子α（TNF-α）介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡；游離膽固醇也直接積聚在肝臟Kupffer細(xì)胞的溶酶體中，引發(fā)炎性反應(yīng)［13］；此外，游離膽固醇在肝星形膠質(zhì)細(xì)胞中的累積會進一步上調(diào)Toll樣受體4（TLR4）和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的表達(dá)，促進肝纖維化的發(fā)生［14］。因此，肝臟不同細(xì)胞類型中脂質(zhì)水平的增加是肝臟損傷和進展的原因之一。

肥胖PCOS女性普遍存在胰島素抵抗（IR），由外周IR引起的高胰島素血癥可以通過看似完整的胰島素信號通路刺激肝臟脂肪生成，加重肝內(nèi)的脂質(zhì)合成［15］。IR還可以抑制脂肪組織中的脂解作用，從而導(dǎo)致更多的游離脂肪酸流入肝臟［16］，加重肝內(nèi)的脂質(zhì)蓄積。IR導(dǎo)致的高胰島素血癥會引起肝臟脂肪變性和線粒體脂肪酸氧化受阻，引起肝臟炎癥、壞死和纖維化［17］。本研究結(jié)果也顯示，肥胖PCOS患者體內(nèi)存在著更明顯的IR，且轉(zhuǎn)氨酶水平與IR程度呈正向相關(guān)。IR促進了PCOS患者NAFLD的發(fā)生與發(fā)展，增加了PCOS患者肝臟的炎癥和損傷。此外，GANGALE等［18］研究顯示，接受胰島素增敏劑二甲雙胍治療的PCOS女性IR得到了改善，ALT水平下降，這一研究也從側(cè)面證實改善IR可以減輕PCOS患者的肝臟炎癥、降低轉(zhuǎn)氨酶水平。胰島素增敏劑可能為未來PCOS合并NAFLD治療的一個方向。

高雄激素血癥是PCOS的重要特征，在國內(nèi)外PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，高雄激素也是PCOS診斷的重要指征。PCOS患者下丘腦-垂體-卵巢軸及交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致促性腺激素釋放激素（GnRH）快速脈沖刺激垂體LH分泌增加，F(xiàn)SH被抑制，卵巢雄激素分泌增加；同時，腎上腺雄激素分泌和皮質(zhì)醇代謝導(dǎo)致IR，IR進一步刺激卵巢分泌雄激素，高雄激素血癥可引起交感神經(jīng)興奮，從而形成惡性循環(huán)［19］。高雄激素血癥嚴(yán)重影響肥胖PCOS患者的代謝紊亂。雄激素可以影響肝細(xì)胞的線粒體功能，并引起細(xì)胞凋亡和自噬失衡，導(dǎo)致肝臟受損［20］；雄激素還可以通過影響支鏈氨基酸降解途徑和與支鏈氨基酸代謝相關(guān)的線粒體酶，使支鏈氨基酸代謝受損，加重肝臟損傷［21］；除此之外，雄激素也可以通過PPAR-α/β-Srebp1/2-Acc1軸誘導(dǎo)線粒體-β氧化失衡和新生脂肪生成，加重肝臟脂肪變性，并且通過上調(diào)白介素（IL）-6、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1、IL-1β的表達(dá)，加重肝臟炎癥損傷［22］。國外的學(xué)者也通過研究指出T水平升高是PCOS女性肝臟炎癥和纖維化的重要危險因素［23］，本研究中得到了相似的結(jié)論，即T水平升高為轉(zhuǎn)氨酶升高的獨立危險因素，提示高雄激素血癥對于肥胖PCOS患者的轉(zhuǎn)氨酶水平具有不可忽視的影響。因此，對于肥胖PCOS患者，尤其是合并高雄激素血癥的肥胖PCOS患者，一定要對其肝臟情況進行系統(tǒng)評估。高雄激素血癥的改善不僅能夠恢復(fù)患者的生殖及內(nèi)分泌功能，也對患者肝功能的保護具有重要的意義。

綜上所述，肥胖PCOS患者的轉(zhuǎn)氨酶水平升高與脂代謝紊亂、胰島素抵抗和高雄激素水平相關(guān)，其中T水平升高是肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的獨立危險因素。在以后的臨床工作中，不僅要關(guān)注肥胖PCOS對生殖、內(nèi)分泌及代謝的影響，也要重視其對肝臟的影響，加強對PCOS患者合并肝臟損傷的管理。

作者貢獻(xiàn)：王東旭負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計，數(shù)據(jù)收集與整理，統(tǒng)計學(xué)分析和撰寫論文；石文婧、徐櫻溪參與數(shù)據(jù)的收集與整理；何冰負(fù)責(zé)選題，修改論文，對文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。