阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者晝夜心室復(fù)極參數(shù)變化研究

楊貝貝，蔣軍廣，史江，張楊

關(guān)于本研究您可以了解：

（1）目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）與心血管疾病之間聯(lián)系的相關(guān)研究大部分為基礎(chǔ)研究，主要包括OSAHS可引起心臟結(jié)構(gòu)變化、血管內(nèi)皮功能障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、胸腔負(fù)壓增加等方面，臨床研究較少。本研究利用心電圖及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)分析OSAHS患者心電參數(shù)變化。心電圖作為臨床工作中普及率高、可行度高、易操作的檢查，為后續(xù)研究提供了新思路。

（2）本研究對(duì)OSAHS患者日間靜息狀態(tài)及夜間阻塞性呼吸暫停期的心室復(fù)極參數(shù)均進(jìn)行了分析比較，不僅證實(shí)了OSAHS患者心室復(fù)極紊亂及夜間心源性猝死高風(fēng)險(xiǎn)的存在，也表明了夜間阻塞性呼吸暫停期相較日間靜息狀態(tài)的心室復(fù)極參數(shù)對(duì)于研究OSAHS相關(guān)室性心律失常更具代表意義。這為今后的研究提供了相對(duì)可靠的理論基礎(chǔ)。

（3）本研究為臨床醫(yī)生及早發(fā)現(xiàn)OSAHS相關(guān)心律失常和不良心血管事件起到了警醒作用。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是常見(jiàn)的睡眠障礙疾病，據(jù)估計(jì)，9%～38%的人患有OSAHS，尤其是男性、老年人、超重或肥胖人群［1］。OSAHS的上氣道反復(fù)、部分或完全關(guān)閉等疾病特征，能導(dǎo)致患者呼吸暫停、淺呼吸或呼吸相關(guān)喚醒［2-3］。OSAHS也與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，相關(guān)疾病包括高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭和心律失常，多數(shù)患者還患有其他心血管疾?。?-5］。相關(guān)研究表明，OSAHS能引起室性心律失常甚至心源性猝死（SCD）［6］，部分可能是OSAHS患者潛在的心室復(fù)極變化介導(dǎo)造成［7］，但具體機(jī)制尚不清楚。既往關(guān)于OSAHS患者心電參數(shù)變化的研究相對(duì)較少，且多聚焦于日間變化，無(wú)夜間阻塞性呼吸暫停期對(duì)比，樣本量較小，臨床意義有限。QT間期、校正QT間期、QT離散度和跨壁復(fù)極離散度是可用于評(píng)價(jià)心室復(fù)極的參數(shù)，心電圖上T波峰值到結(jié)束的時(shí)間間隔即Tp-e間期是心室復(fù)極跨壁離散度的指標(biāo)［8］，Tp-e/QT和Tp-e/QTc是代表心室致心律失常電位的心電圖指標(biāo)［9］。本研究旨在通過(guò)Tp-e間期、QT間期、Tp-e/QT來(lái)評(píng)估OSAHS患者的心室復(fù)極狀態(tài)及其晝夜變化。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）≥18歲，未接受OSAHS相關(guān)治療；（2）符合依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診療指南（2011年修訂版）》［10］（以下簡(jiǎn)稱(chēng)2011修訂版指南）診斷標(biāo)準(zhǔn)，即每夜7 h睡眠過(guò)程中睡眠呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上或呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/h；（3）基線數(shù)據(jù)、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG）相關(guān)參數(shù)、心電圖相關(guān)參數(shù)完整可獲取。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病、心房顫動(dòng)、中重度心臟瓣膜病、心肌病；（2）接受臨時(shí)或永久起搏器植入；（3）合并嚴(yán)重肺部疾病；（4）電解質(zhì)紊亂；（5）服用抗精神病藥、抗心律失常藥或β-受體阻滯劑。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者對(duì)本研究均知情同意。

1.2 一般資料 選取2020年6月至2021年7月因睡眠障礙在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受PSG并符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的OSAHS患者159例，男138例，女21例。根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)一步分為輕-中度OSAHS組與重度OSAHS組。選取51例未患疾病的健康人為對(duì)照組，男34例，女17例。依據(jù)2011修訂版指南，OSAHS可分為輕度（5次/h≤AHI≤15次/h）、中度（15次 /h＜AHI≤30次/h）、重度（AHI＞30次/h）。本研究中，輕-中度OSAHS組：5次/h≤AHI≤30次/h（n=78），重度OSAHS組：AHI＞30次/h（n=81）。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 收集患者的一般臨床資料，包括：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、空腹血糖（FPG）、尿酸（UA）、平均收縮壓（SBP）、平均舒張壓（DBP）、AHI、最低血氧飽和度（LSpO2）、平均血氧飽和度（MSpO2）、血氧飽和度低于90%的時(shí)間（CT90%）、氧減指數(shù)。

1.3.2 數(shù)據(jù)收集 （1）PSG監(jiān)測(cè)：所有受試者接受德國(guó)施曼諾（SOMNO screen plus PSG+）V5儀器整夜7 h以上的PSG。記錄所有患者的眼電圖、心電圖、腦電圖、頦下和脛骨前肌電圖、氧飽和度、口鼻氣流、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、打鼾時(shí)間。（2）心室復(fù)極參數(shù)的測(cè)量：所有受試者行常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，由此獲得日間靜息狀態(tài)的心電圖。日間QT間期、Tp-e間期、Tpe/QT等心室復(fù)極參數(shù)由經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科專(zhuān)家測(cè)量。夜間阻塞性呼吸暫停期的心電圖從德國(guó)施曼諾V5系統(tǒng)中獲得，由老年呼吸睡眠科經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)的專(zhuān)職醫(yī)師從OSAHS患者的多導(dǎo)睡眠圖中選擇阻塞性呼吸暫停時(shí)間最長(zhǎng)的一次，精確測(cè)量該時(shí)段內(nèi)連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期的夜間QT間期、Tp-e間期、Tpe/QT，記錄其平均值。QT間期是從QRS波開(kāi)始到T波回到基線的時(shí)間。Tp-e間期是從T波峰值到T波結(jié)束的時(shí)間，T波的終點(diǎn)被定義為T(mén)波下坡切線與等電線的交點(diǎn)。Tp-e/QT由系統(tǒng)計(jì)算所得。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal—Wallis H檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。配對(duì)計(jì)量資料的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。兩變量之間的相關(guān)程度采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組研究對(duì)象臨床資料比較 三組研究對(duì)象的性別、BMI、TG、UA、SBP、DBP、AHI、LSpO2、MSpO2、CT90%、氧減指數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組研究對(duì)象的年齡、吸煙史、飲酒史、LDL、HDL、TC、FPG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組研究對(duì)象臨床資料比較Table 1 Baseline characteristics of the study population

2.2 三組研究對(duì)象心室復(fù)極參數(shù)比較 三組研究對(duì)象的日間Tp-e間期、夜間Tp-e間期、日間Tp-e/QT、夜間Tp-e/QT比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中重度OSAHS組日間Tp-e間期、夜間Tp-e間期、日間Tp-e/QT、夜間Tp-e/QT較輕-中度OSAHS組和對(duì)照組延長(zhǎng)，輕-中度OSAHS組日間Tp-e間期、夜間Tp-e間期、日間Tp-e/QT、夜間Tp-e/QT較對(duì)照組延長(zhǎng)（P＜0.05）。三組研究對(duì)象的日間QT間期、夜間QT間期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組心室復(fù)極參數(shù)比較〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of ventricular repolarization parameters

2.3 OSAHS患者晝夜心室復(fù)極參數(shù)比較 OSAHS患者夜間阻塞性呼吸暫停期的Tp-e間期、QT間期、Tp-e/QT均較日間靜息狀態(tài)延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 OSAHS患者晝夜心室復(fù)極參數(shù)比較（n=159，±s）Table 3 Comparison of diurnal ventricular repolarization parameters in observation group

表3 OSAHS患者晝夜心室復(fù)極參數(shù)比較（n=159，±s）Table 3 Comparison of diurnal ventricular repolarization parameters in observation group

狀態(tài) Tp-e間期（ms）QT間期（ms） Tp-e/QT日間靜息狀態(tài) 82.48±15.31 386.28±31.90 0.21±0.04夜間阻塞性呼吸暫停期 91.17±22.15 408.99±54.18 0.22±0.04 t配對(duì)值 5.060 5.010 2.780 P值 ＜0.001 ＜0.001 0.006

2.4 OSAHS患者AHI與夜間心室復(fù)極參數(shù)的相關(guān)性 分 析 OSAHS患 者 夜 間Tp-e間 期（rs=0.221，P=0.005）、 夜 間 Tp-e/QT（rs=0.298，P＜0.001） 均 與AHI呈正相關(guān)。

3 討論

OSAHS作為睡眠呼吸障礙的主要病因之一，在心血管疾病和SCD發(fā)生中起著重要作用［11-13］。相關(guān)研究顯示，重度OSAHS患者發(fā)生復(fù)雜心律失常的概率是不伴OSAHS患者的2～4倍［14］。越來(lái)越多的研究表明OSAHS與心血管疾病具有顯著相關(guān)性，OSAHS被認(rèn)為是心律失常、高血壓等心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。

有報(bào)道稱(chēng)，室性心律失常在OSAHS患者中較為常見(jiàn)，且有證據(jù)顯示，心室復(fù)極參數(shù)如Tp-e間期、Tp-e/QT和Tp-e/QTc可能與心律失常甚至SCD的增加有關(guān)，是心室復(fù)極離散度增加的標(biāo)志［9，16］。Tp-e間期是T波的峰值與終點(diǎn)之間的間隔，是從心內(nèi)膜細(xì)胞到心外膜細(xì)胞的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的梯度，反映復(fù)極的跨壁離散度。QT間期代表心室除極開(kāi)始到心室復(fù)極結(jié)束的時(shí)間，其延長(zhǎng)也與心律失常及SCD存在明顯相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，OSAHS患者的日間、夜間Tp-e間期和Tp-e/QT均較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，這與KARACOP等［8］和KILICASLAN等［9］的研究結(jié)果一致，提示OSAHS患者心室復(fù)極紊亂、室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)升高。本研究中，OSAHS組和對(duì)照組之間的晝夜QT間期均未見(jiàn)明顯差異，這與SHAMSUZZAMAN等［7］和WALKER等［17］報(bào)道的OSAHS患者QTc間期延長(zhǎng)的結(jié)論不一致，可能是因?yàn)椴煌砬闆r下，QT間期、Tp-e間期不盡相同，但Tp-e/QT可保持在一個(gè)相對(duì)恒定的范圍，故Tp-e/QT更能準(zhǔn)確反映心室肌跨壁復(fù)極離散度的變化。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者夜間阻塞性呼吸暫停期的Tp-e間期、QT間期、Tp-e/QT較日間靜息狀態(tài)延長(zhǎng)，提示OSAHS患者心室復(fù)極紊亂及存在夜間SCD的高風(fēng)險(xiǎn)性，同時(shí)表明相較日間靜息狀態(tài)的心室復(fù)極參數(shù)，夜間阻塞性呼吸暫停期的心室復(fù)極參數(shù)對(duì)OSAHS相關(guān)室性心律失常的研究更具代表意義。以上結(jié)果有助于對(duì)OSAHS患者心律失常病理生理學(xué)機(jī)制的研究，同時(shí)也驗(yàn)證了前人的觀點(diǎn)，即OSAHS患者多于夜間發(fā)生SCD［18］。

目前，關(guān)于OSAHS患者發(fā)生室性心律失常的機(jī)制仍未完全闡明，呼吸暫停引起的缺氧對(duì)房性心律失常和室性心律失常均起到強(qiáng)大的刺激作用，全身慢性炎癥所產(chǎn)生的炎性因子和氧化應(yīng)激狀態(tài)使患者體內(nèi)活性氧增加、一氧化氮水平降低，以上因素已被證實(shí)參與了心臟纖維化的形成，而心臟纖維化會(huì)導(dǎo)致心室重構(gòu)、心電活動(dòng)改變，最終導(dǎo)致室性心律失常［19-20］。有研究表明，在老年男性中，夜間嚴(yán)重低氧血癥可引起心室起搏節(jié)律增加［21］。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)，呼吸暫停后發(fā)生心律失常的概率較正常呼吸增加了18倍［22］。目前認(rèn)為這類(lèi)患者室性異位節(jié)律的出現(xiàn)可能與夜間頻繁的呼吸暫停繼而反復(fù)發(fā)生缺氧、復(fù)氧、自主神經(jīng)功能紊亂、胸腔內(nèi)負(fù)壓增加、高碳酸血癥等一系列病理生理改變有關(guān)。本研究顯示，AHI與心室復(fù)極參數(shù)夜間Tp-e間期、夜間Tp-e/QT存在相關(guān)性，LSpO2、MSpO2及CT90%等指標(biāo)顯示缺氧在一定程度上影響了心室復(fù)極，但其具體影響機(jī)制有待于進(jìn)一步探討。

本研究也存在不足之處。首先，作為臨床回顧性研究，樣本量相對(duì)較少，對(duì)被納入的群體可控性不強(qiáng)，未對(duì)OSAHS患者有無(wú)心律失常情況下的心室復(fù)極指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；其次，作為臨床觀察性研究，未對(duì)OSAHS患者治療前后的心室復(fù)極參數(shù)進(jìn)行對(duì)比。未來(lái)仍需進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性研究，尤其是對(duì)OSAHS患者治療前后心室復(fù)極參數(shù)變化的研究更具參考價(jià)值。

綜上所述，OSAHS患者的晝夜Tp-e間期、Tp-e/QT均較對(duì)照組明顯增加，且夜間阻塞性呼吸暫停期的Tp-e間期、QT間期、Tp-e/QT較日間靜息狀態(tài)顯著延長(zhǎng)，為今后OSAHS合并心律失常的研究提供了新的思路。

作者貢獻(xiàn)：楊貝貝進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文；史江、張楊進(jìn)行研究實(shí)施、評(píng)估、資料收集；蔣軍廣進(jìn)行質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。