類風濕關節炎繼發肺間質改變中西醫診查研究

柳欣雨,汲 泓

（1.遼寧中醫藥大學,遼寧 沈陽 110000；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院,遼寧 沈陽 110000）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis,RA）是常見的慢性結締組織病之一,是以侵蝕性、多對稱性關節炎為特征的自身免疫性疾病,病變范圍不僅限于全身關節,關節外基礎病理改變為血管炎,且易累及多數中小動脈和靜脈。相較其他臟腑,肺臟有更豐富的結締組織,又參與循環系統,因而成為包括RA在內的大多數結締組織類疾病較易累及的器官之一[1-2]。間質性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）是一種主要累及肺內小血管及肺泡腔、周圍小氣道的彌漫性肺疾病。肺內結締組織病變如果進一步加重會導致肺泡壁出現不同程度的纖維素性或炎性物質滲出,導致肺泡毛細血管功能單位喪失,嚴重時會導致呼吸功能衰竭[3]。與風濕免疫病因相關的肺間質病起病隱匿,且出現肺間質纖維化后,病變將不可逆轉,甚者會危及生命[4]。RA合并肺間質病變的患者早期如果沒有明顯的呼吸系統癥狀,有可能在臨床上發生漏診和誤診,故本文淺談RA繼發肺間質病變的診查研究。

1 病因病機

結締組織類疾病如RA、骨關節炎、硬皮病等均歸屬于“痹證”范疇,其繼發的肺間質病變均可對應中醫學中的“肺痹”[5-6]。“痹”又稱“痹證”,可根據外邪特性和受累的病位進行區分。《黃帝內經》最早記載了痹證,記述了由于風、寒、濕、熱之邪侵襲部位的不同,痹證按由淺至深、由表及里的順序分為皮痹、肌痹、脈痹、筋痹和骨痹,表現為關節、肌肉、筋骨的不適。輕者邪氣聚集于肢體經絡,影響人體的關節活動,重者則邪入臟腑,發展為五臟痹,包括肺痹、脾痹、心痹、肝痹、腎痹,進而導致相應臟腑一系列病變,甚者威脅生命。肺痹之名始見于《素問·玉機真臟論》：“今風寒客于人,使人毫毛畢直,皮膚閉而為熱……或痹、不仁、腫痛……弗治,病入舍于肺,名曰肺痹。”其病因病機在秦漢之時已有豐富的理論基礎,發展至兩晉隋唐時期,醫家多從氣機的角度闡發,如“皮痹不已,內舍于肺”,并強調臟腑內虛與肺痹發生發展密切相關；宋金元時期,醫家不但沿襲了《黃帝內經》中關于肺痹的病因病機論述,并在此基礎上增加了“肺脈不足”“酒醉入房”“病虛勞熱”等多種具有虛勞性特點的病機。張從正《儒門事親》有“病虛勞寢汗,面有青黃色,自膝以下,冷痛無汗,腹中燥熱……戴人常曰：此本肺痹,當以涼劑”的病歷記載；到了明清兩代,除了延續繼承前代的理論思想外,溫病學派的醫家對肺痹病機有了新的理論建樹,擴大了肺痹的研究范圍,影響深遠。總之肺痹病機多虛實錯雜,為本虛標實之證,肺、脾、腎功能失調則為虛,風、寒、濕等外邪或痰瘀氣滯痹阻經絡為實,肺虛氣痹,宣降失司[6-10]。

2 臨床表現

2.1 體格檢查 大多數RA患者發生肺間質病變時較為隱匿,早期以關節炎為首發表現,如對稱性關節腫痛,皮膚紅斑,手指皮膚發硬、變紫,乏力,晨僵時間延長等,有研究發現RA-ILD患者發生腫痛的關節數目高于單純RA患者[11],說明當RA處于活動狀態時有可能繼發ILD。還有學者研究發現,RA-ILD早期的典型臨床表現多為咳嗽、咯痰,同時因伴隨肺的限制性通氣功能障礙和彌散功能降低,還會出現氣短等呼吸道癥狀,且胸痛發生率顯著高于單純RA患者[12],故發現RA患者伴胸痛癥狀,應懷疑是否出現肺部問題,應進一步檢查以確保不貽誤病情。隨著病情進展,患者可能出現干咳、胸悶氣促,甚則呼吸困難,口唇指甲發紺和杵狀指,肺部聽診可出現濕啰音、哮鳴音及典型的肺底爆裂音。由于繼發肺間質病變患者早期多無特征性臨床癥狀,因此發現肺底爆裂音對早期診查具有重要提示作用。亦有研究發現,RA-ILD患者出現雷諾現象概率明顯高于單純RA患者[13],故應囑RA伴有雷諾現象的患者及時行胸部CT等檢查,以明確是否合并肺間質改變。

2.2 影像學檢查 肺部的高分辨率CT（HRCT）檢查結果準確率可靠,與肺活檢相當。有學者指出HRCT對疾病早期診斷、繼發病風險評估等有重要意義,可通過明確肺部病變特征,為臨床診療提供重要參考依據,RA-ILD患者HRCT最常見的影像異常包括背部發生胸膜束周圍間質增厚、胸膜間質增厚、界面征、牽引性支氣管擴張等,病變以雙下肺受累為主[14-15]。其中網狀影、磨玻璃樣影、蜂窩肺和小葉間隔增厚為最主要的征象,在肺間質病變中,磨玻璃樣影是間質纖維化形成的典型特征,X線檢查對RA繼發肺間質改變診斷的敏感性及準確率均較低,故一般不用于診斷[16-18]。

2.3 實驗室檢查 RA-ILD患者尚無特異性炎癥及風濕因子指標可作為診斷依據,所以尋找血清學中敏感性的實驗室指標,對臨床早期識別RA-ILD很有意義。研究發現,血清涎液化糖鏈抗原6（KL-6）水平對肺間質病變具有特異性診斷價值[19]。KL-6是一種高分子量糖蛋白,主要存在于Ⅱ型肺泡細胞及細支氣管上皮細胞,可作為ILD的特異性診斷、監測和預后觀察的重要標志物。基質金屬蛋白酶（MMPs）在炎癥及免疫反應等多種生理過程中有重要作用,參與RA合并肺纖維化的病理過程[20],其中MMP-1、MMP-3、MMP-7、MMP-9等在肺纖維化患者血清中陽性率最高[21]。還有研究發現,RA-ILD患者白介素細胞（IL）-33與IL-17表達水平較RA患者高[22],故可通過其水平高低推斷RA是否會預后不良。肺表面活性蛋白（SP）是由肺泡上皮細胞等合成的脂蛋白代謝物,活性較高,其檢測結果可有效提示疾病發生和肺部病變程度[23]。ILD患者急性加重期血清與痰液中SP-A與SP-D水平顯著高于病情緩解期,且遠高于正常標準值范圍,對早期診斷肺間質疾病具有提示意義。還有研究發現,RA患者如果并發肺間質纖維化會加速轉化生長因子-β（TGF-β）的產生[24],TGF-β是一組多功能多肽類細胞因子,與肺泡上皮損傷和細胞凋亡有緊密聯系,是整個炎癥發展、組織損傷及間質纖維化的重要調控因子。此外,還有研究發現,RA-ILD患者血清趨化因子CCL21和CCL19水平均高于正常標準范圍[25],二者可作為輔助診斷,為進一步臨床研究提供參考。其他研究表明,RA患者的風濕相關檢驗可判斷是否繼發肺間質改變,其中相關性最高的3個重要指標是類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O及C-反應蛋白,若RA患者有其中任意1項高滴度表達,則應盡早進行胸部CT檢查,排除肺間質病變[26-27]。

2.4 肺功能檢測 肺功能檢測在診斷呼吸系統疾病中極為重要,RA-ILD患者肺功能報告通常表現為限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙,一氧化碳彌散量降低是早期反應患者肺間質病變的重要指標。有學者指出可監測用力肺活量和一氧化碳彌散量以評估RAILD患者肺功能[28]。對于無法配合完成肺功能檢測的患者,可通過6 min步行試驗[29]評估肺功能情況,從而觀察RA-ILD患者的病情變化。

3 小結

RA繼發的肺間質病變屬本虛標實之證,HRCT是診斷的金指標,故凡確診RA患者出現不明原因的呼吸困難、胸悶、氣短等情況,建議及早進行HRCT檢查、相關免疫檢驗、肺功能檢測等,從而早發現并干預以阻斷或延緩該病的發展。雖然目前對于RA繼發肺間質病變的診斷在一定程度上有基本標準,但在影像學鑒別和實驗室檢查準確率方面尚有不足之處。今后,希望風濕免疫科與呼吸科、影像科、病理科、檢驗科、基礎醫學等學科進行融合、交叉研究,以找到更準確的確診依據,以推動該疾病的研究發展。