5 mg SGLT2抑制劑干預對使用他汀類調脂藥冠心病患者血糖異常發生風險的影響

楊玉林，郝巖，王勇超，李健，張承英

1青島大學附屬醫院心內科，山東 青島 266000；2山東省慢性病醫院人力資源部

相對于20世紀90年代，冠心病的病死率已大幅度下降，但在歐洲多數高收入國家，冠狀動脈粥樣硬化心臟病仍是患者致死的主要原因之一［1］。在中國，冠心病患者已高達1 100萬，且冠心病的發生率和病死率仍保持上升趨勢［2］。他汀類藥物是冠狀動脈粥樣硬化心臟病治療的基石，其可穩定斑塊和減少微血栓的發生，并能降低心血管事件發生的風險［3］。冠心病患者常需長期服用他汀類藥物以防心血管不良事件的發生，但他汀類藥物的長期使用有降低胰島素敏感性、引起空腹血糖升高甚至增加糖尿病發生的風險［4］。中國成人血脂異常防治指南明確指出，長期服用他汀類藥物可增加新發糖尿病的風險，發生率為10%～12%［5］。SGLT2抑制劑是一種新型口服降糖藥，不僅能降低血糖，而且可減輕患者體質量，減少胰島素抵抗和改善胰島β細胞功能［6］。SGLT2抑制劑干預是否可降低他汀類藥物所致血糖異常的發生風險鮮有報道。2019年2月—2020年7月，我們將SGLT2抑制劑用于冠心病患者131例，取得較好效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2019年2月—2020年7月于青島大學附屬醫院心內科住院行冠脈CTA或CAG或PCI術診斷為冠心病患者388例。納入標準：①冠狀動脈粥樣硬化心臟病患者；②心功能Ⅱ～Ⅳ級（NYHA分級）；③規律服用他汀類藥物者。排除標準：①空腹血糖受損、糖耐量異常及糖尿病患者；②未規律服用他汀類藥物者；③有SGLT2抑制劑禁忌證者；④合并嚴重肝、腎等其他器官功能不全者。將患者隨機分為對照組和SGLT2抑制劑組，對照組226例，其中34例失訪；SGLT2抑制劑組162例，其中31例失訪。患者均簽署知情同意書，本研究經青島大學附屬醫院醫學倫理委員會批準（QYFYWZLL26346）。

1.2 治療方法對照組常規治療，包括抗血小版、調脂等治療，具體為阿司匹林100 mg，每晚1次；氯吡格雷75 mg，每天1次，或替格瑞洛90 mg，每天2次；瑞舒伐他汀10 mg，每晚1次，或阿托伐他汀20 mg，每晚1次。SGLT2抑制劑組在對照組治療基礎上給予達格列凈5 mg，每天1次，或恩格列凈5 mg，每天1次，其中應用達格列凈、恩格列凈者分別為108、23例。

1.3 觀察指標所有患者空腹時采集肘靜脈血5 mL，送至我院生化實驗室化驗。隨訪3個月，對比兩組治療前后血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平；隨訪13個月，對照組復測糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、腎小球濾過率（eGFR）、心功能等指標，SGLT2抑制劑組停用達格列凈4個月后，再復測以上指標。對比兩組血糖異常、谷丙轉氨酶（ALT）治療前后差值、尿酸（UA）治療前后差值、eGFR治療前后差值、NT-proBNP治療前后差值、左室射血分數（LVEF）治療前后差值等。

1.4 糖代謝狀態診斷標準空腹血糖受損、糖耐量異常及糖尿病診斷參考WHO 1999標準［7］。正常血糖：空腹血糖＜6.1 mmol/L且糖負荷后2 h血糖＜7.8 mmol/L；空腹血糖受損（IFG）：6.1 mmol/L≤空腹血糖＜7.0 mmol/L且糖負荷后2 h血糖＜7.8 mmol/L；糖 耐 量 異 常（IGT）：空 腹 血 糖＜7.0 mmol/L且7.8 mmol/L≤糖負荷后2 h血糖＜11.1 mmol/L；糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L且糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L；其中IFG和IGT統稱為糖調節受損，也稱糖尿病前期；血糖異常包括空腹血糖受損、糖耐量異常及糖尿病。

1.5 糖尿病診斷標準典型糖尿病癥狀加上隨機血糖≥11.1 mmol/L或加上空腹血糖≥7.0 mmol/L或加上OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L或加上HbA1c≥6.5%，無糖尿病典型癥狀者，需改日復查確認；其中典型糖尿病癥狀包括煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降；隨機血糖指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖，空腹狀態指至少8 h不進食熱量［8］。

1.6 統計學方法采用SPSS26.0統計軟件。計量資料符合正態分布以±s表示，比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料用例（%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前一般資料比較兩組吸煙史、飲酒史、糖尿病家族史、年齡、性別、BMI、FPG、2 hGP、HbA1c、TC、TG、LDL-C、ALT、UA、eGFR、LVEF比較差異無統計學意義（P均＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前一般資料比較

2.2 隨訪13個月后，對照組192例中發生血糖異常12例（6.25%），SGLT2抑制劑組131例患者中發生血糖異常共1例（0.76%），兩組血糖異常發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05），RR為0.122（95%CI：0.016～0.928）。兩組谷丙氨酸轉移酶治療前后差值、尿酸治療前后差值、eGFR治療前后差值、NT-proBNP治療前后差值、LVEF治療前后差值比較差異無統計學意義（P均＞0.05），見表2。

表2 兩組治療后一般資料比較（±s）

表2 兩組治療后一般資料比較（±s）

一般資料谷丙轉氨酶治療前后差值（U/L）尿酸治療前后差值（μmol/L）eGFR治療前后差值（mL/min）NT-proBNP治療前后差值（ng/L）LVEF治療前后差值（%）對照組（n=192）-4.43±27.06-4.47±61.64-2.93±7.75-191.16±181.63 1.08±2.03 SGLT2抑制劑組（n=131）-2.04±12.82-15.03±31.69-2.15±4.94-200.11±173.33 1.34±3.28 t 1.061-1.804 1.102 0.447-0.784 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.3 SGLT2抑制劑對血清NT-proBNP水平的影響用藥前對照組、SGLT2抑制劑組血清NT-proBNP水 平 分 別 為（289.79±175.66）、（282.14±167.33）ng/L，用藥3個月后，兩組血清NT-proBNP水平均降低，SGLT2抑制劑組下降更明顯，對照組、SGLT2抑制劑組血清NT-proBNP下降水平分別為（68.22±58.18）、（114.81±91.54）ng/L。用藥前兩組血清NT-proBNP水平相比差異無統計學意義（P＞0.05），3個月后兩組血清NT-proBNP下降水平比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶（HMG-CoA）抑制劑，通過降低低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯水平起到保護心血管系統的作用；其作為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）一級預防的主要用藥之一，在急性冠狀動脈綜合征（ACS）急性期、遠期應用中均可獲益，具有抗炎、穩定斑塊的效果，可降低冠狀動脈疾病的死亡率、中風發生率和心肌梗死發生率［9］。但他汀類藥物長期應用可能有降低胰島素敏感性、增加胰島素抵抗的風險，甚至有增加新發糖尿病的風險［10］。他汀類藥物引起血糖異常的機制復雜，尚無確切結論，可能與胰島素分泌減少、胰島素抵抗、改變鈣離子通道功能、抑制GLUT4、信號通路調節、氧化應激、遺傳多態性、減少脂肪細胞分化及降低脂聯素和瘦素水平等有關［11］。

糖尿病是由于胰島素絕對或相對不足引起血糖異常升高的一種疾病，導致糖尿病的三個主要因素是肥胖、骨骼肌中的胰島素抵抗和胰腺β細胞產生的胰島素減少［12］。他汀類藥物通過多種病理生理機制導致胰島素抵抗的增加和胰島細胞分泌胰島素減少，進而促使血糖異常的發生。CARMENA等［5］認為，他汀類藥物可使胰島素分泌降低12%和胰島素抵抗增加24.3%。早在2012年，FDA在他汀類藥物標簽中增加了其對糖尿病發生、血糖水平及HbA1c影響的信息［13］。他汀類藥物可引起糖尿病的發生一直被臨床一線醫生和科研工作者廣泛關注和高度重視。雖然他汀類藥物有存在引起肌溶解、轉氨酶升高、血糖升高等風險，但鑒于他汀藥物在預防心血管疾病（CVD）事件方面獲益遠大于潛在的血糖異常風險，仍建議應用他汀類藥物降脂治療、預防心血管事件［14］。目前研究的主要關注點在他汀類藥物引起的血糖異常，包括糖尿病、空腹血糖受損及糖耐量受損。隨著胰島功能的進一步下降和胰島素抵抗的增加，其有在未來一段時間發展為糖尿病的可能。對糖尿病的早期干預可有效延緩心血管疾病進程。而目前他汀類藥物引起血糖異常尚未引起廣泛關注。

SGLT2抑制劑通過抑制鈉-葡萄糖共同轉運蛋白2活性，進而抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，起到降低血糖水平的效果［15］。隨著對SGLT2抑制劑研究的深入，發現SGLT2抑制劑不僅能顯著降低血糖，而且可減輕體質量，改善胰島β細胞功能，同時其對心血管系統、腎臟均有保護作用［16］。2021年美國心臟病學會（ACC）和加拿大心血管協會（CCS）共識均將SGLT2抑制劑作為射血分數降低性心衰（HFrEF）治療基石的一部分［17］。2021年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南將SGLT2抑制劑（達格列凈、恩格列凈）作為繼腎上腺-血管緊張素系統抑制劑（RASi）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（MRA）的三聯用藥后的又一GDMT用藥，心衰基石藥物從原來的“金三角”更新為“新四聯”。這為SGLT2抑制劑干預實現降低他汀類藥物所致血糖異常的風險提供了理論支持。本研究發現，隨訪13個月，對照組192例患者中發生血糖異常12例（6.25%），其中空腹血糖受損、糖耐量異常及糖尿病分別為7、4、1例；SGLT2組131例患者中發生血糖異常共1例（0.76%），其為糖耐量異常患者；兩組血糖異常發生率相比差異有統計學意義；RR為0.122（95%CI：0.016～0.928），表明SGLT2抑制劑的應用可降低他汀類藥物所致血糖異常發生的風險，且起保護因素作用。期間SGLT2抑制劑組停用SGLT2抑制劑4個月后再給予復測相關指標，為排除SGLT2抑制劑本身降糖作用對觀察指標的影響。隨訪13個月，兩組谷丙氨酸轉移酶治療前后差值、eGFR治療前后差值、NT-proBNP治療前后差值、LVEF治療前后差值比較差異無統計學意義。說明5 mg SGLT2抑制劑的使用可降低他汀類藥物所致血糖異常發生的風險，且不會加重心臟、肝臟及腎臟負擔。同時觀察到用藥3個月后，對比兩組患者血清NT-proBNP下降水平，差異有統計學意義，表明SGLT2抑制劑的應用可使血清NT-proBNP水平降低更明顯、更快；但5 mg SGLT2抑制劑降低他汀類藥物所致血糖異常具體機制尚不明確，機制可能為SGLT2抑制劑本身降糖作用使胰島細胞得到休息及增加外周組織對胰島素的敏感性，從而起到改善患者胰島β細胞功能，進而實現減少他汀所致血糖異常的發生。SGLT2抑制劑亦可能是通過促使胰島β細胞增生、降低胰島素抵抗對胰島細胞起到保護作用［6］。可能是以上一個或兩個以上因素起作用，進而降低血糖異常的發生風險。

綜上所述，5 mg SGLT2抑制劑的應用可降低他汀類藥物所致血糖異常發生的風險，同時可使血清NT-proBNP水平下降更快、更明顯，且不會加重心臟、肝臟及腎臟負擔。