N-磺酰基Pictet-Spengder反應(yīng)制備1-苯基異喹啉的成研究

豆靜杰，樊 迪，焦聰宣，康長(zhǎng)瑞

(中國(guó)樂凱集團(tuán) 河北 保定 071054)

0 引言

喹啉類化合物是一類具有生物活性的含氮有機(jī)物，在眾多領(lǐng)域得到了應(yīng)用，是一種重要的生物堿[1-2]。近年來異喹啉類化合物在OLED磷光染料領(lǐng)域也得到了較好的應(yīng)用[3-6]，因此異喹啉衍生物的合成受到了廣泛關(guān)注。其中1-苯基異喹啉具有剛性結(jié)構(gòu)，可以降低振動(dòng)引起的能量損失，同時(shí)較大的共軛體系也可使發(fā)射光譜產(chǎn)生紅移以提高紅發(fā)光純度，成為紅色磷光染料的優(yōu)良配體。目前可以通過兩種途徑獲得1-取代異喹琳及其衍生物：一是以帶有特定取代基的胺和取代醛為基本起始物，通過關(guān)環(huán)反應(yīng)直接構(gòu)建1-取代異喹啉分子結(jié)構(gòu)；二是以異喹啉為起始物通過取代或加成反應(yīng)得到1-取代異喹啉類物質(zhì)[7-10]。本文以苯乙胺和苯甲醛為原料，經(jīng)N-磺酰基Pictet-Spengler反應(yīng)制備出1-苯基異喹啉[11]，產(chǎn)品純度可以達(dá)到98.5%。具體的合成步驟如圖1所示。

圖1 合成步驟示意圖Figure 1 Schematic diagram of the reaction steps

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 材料與設(shè)備

實(shí)驗(yàn)所用材料為苯乙胺（試劑級(jí)）、三乙胺（試劑級(jí)）、二氯甲烷（試劑級(jí)）、對(duì)甲苯磺酰氯（試劑級(jí)）、苯甲醛（試劑級(jí)）、甲苯（試劑級(jí)）、氫氧化鈉（試劑級(jí)）、去離子水（自制）和鹽酸（工業(yè)級(jí)）。實(shí)驗(yàn)所用設(shè)備為美國(guó)Varian公司INVOA-600型超導(dǎo)核磁共振波譜儀；美國(guó)Agilent公司LC1100高效液相色譜儀。

1.2 化合物的合成

1.2.1 N-對(duì)甲苯磺酰基-β-苯乙胺

將苯乙胺、三乙胺溶于二氯甲烷中，加入對(duì)甲苯磺酰氯，室溫?cái)嚢瑁尤肴ルx子水萃取，減壓蒸餾后得到淡黃色固體N-Ts-β-苯乙胺，收率為95%。

1.2.2 1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉

將N-Ts-β-苯乙胺、苯甲醛溶于甲苯中，滴入催化劑，回流反應(yīng)，加入去離子水有機(jī)相冷凍固體析出，過濾風(fēng)干得到1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉，收率為75%。

1.2.3 1-苯基-異喹啉

將1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉溶于溶劑中，加入NaOH水溶液后攪拌回流，加入去離子水有固體析出，通過濾水洗得到到1-苯基-異喹啉。收率為87.5%。

2 結(jié)果與討論

2.1 N-對(duì)甲苯磺酰基-β-苯乙胺（N-Ts-β-苯乙胺）合成工藝的參數(shù)優(yōu)選

苯環(huán)上無活化（如-OH或-OCH3)取代的苯乙胺，直接與醛用Pictet-Spengder反應(yīng)來建立四氫異喹啉非常困難，必須在較為劇烈的條件下才會(huì)反應(yīng)，且收率較低，為了解決此問題，采用在β-芳基乙胺的胺基上引入吸電子集團(tuán)對(duì)甲苯磺酰基，以增加亞胺中間體成環(huán)能力。在工業(yè)生產(chǎn)中，通常采用廉價(jià)反應(yīng)物過量來保證整個(gè)反應(yīng)的高轉(zhuǎn)化率。在制備N-Ts-β-苯乙胺時(shí)采用苯乙胺過量的方式，以B（苯乙胺）/A（對(duì)甲苯磺酰氯）=1.05為起點(diǎn)，觀察投料比對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如圖2所示。

圖2 投料比與收率Figure 2 Schematic diagram of feed ratio and yield

由圖2可知，當(dāng)對(duì)甲苯磺酰氯用量一定時(shí)，產(chǎn)品的收率隨著反應(yīng)物苯乙胺的增加，整體呈現(xiàn)出先增加后穩(wěn)定得趨勢(shì)。其中，在B/A=1.05～1.15的過程中，產(chǎn)物的收率隨著比值的增加而快速增長(zhǎng)，但達(dá)到95 %以后變化不再明顯，此時(shí)物料的用量對(duì)轉(zhuǎn)化率不再起明顯的促進(jìn)作用，因此本著節(jié)約物料的原則選取B（苯乙胺）/A（對(duì)甲苯磺酰氯）=1.15為最佳配料比。

由于對(duì)甲苯磺酰氯與苯乙胺反應(yīng)較為劇烈，故采取冰浴降溫滴加的方式進(jìn)行加料，加料完成后室溫反應(yīng)，產(chǎn)品經(jīng)后續(xù)處理得到了95%的收率。

2.2 1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉合成工藝的參數(shù)優(yōu)選

方法同2.1對(duì)該步反應(yīng)投料比進(jìn)行優(yōu)選，確定D（苯甲醛）/C（N-Ts-β-苯乙胺）=1.6為最佳投料比。

反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間是影響化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的重要參數(shù)，在很大程度上決定了反應(yīng)是否能夠順利地進(jìn)行，以及能否實(shí)現(xiàn)良好的經(jīng)濟(jì)效益。在實(shí)際工作中考量某個(gè)特定條件對(duì)反應(yīng)的作用程度通常采用單一變量法進(jìn)行研究，為了得出最佳的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，選定最佳投料D（苯甲醛）/C（N-Ts-β-苯乙胺）=1.6來進(jìn)行一系列反應(yīng)，結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溫度和時(shí)間與含量和收率的關(guān)系Table 1 Relationship of reaction temperature and time with content and yield

由表1可知，隨著反應(yīng)溫度的升高及反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)物的含量呈遞增趨勢(shì)，這說明高溫反應(yīng)和長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)有助于該反應(yīng)的進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)溫度為60 ℃、反應(yīng)時(shí)間為6 h時(shí)，產(chǎn)品的含量達(dá)到了96%，反應(yīng)溫度升至80 ℃后，含量不再增加。同時(shí)，反應(yīng)溫度在60 ℃和80 ℃下產(chǎn)品的收率相差不大，因此本著節(jié)約能源的原則，選取反應(yīng)溫度為60～70 ℃，反應(yīng)時(shí)間為6 h為最優(yōu)選。

2.3 1-苯基-異喹啉合成工藝的參數(shù)優(yōu)選

有機(jī)反應(yīng)中溶劑不僅溶解反應(yīng)物及提供反應(yīng)環(huán)境條件，有時(shí)還在很大程度上影響著反應(yīng)的進(jìn)程，因此反應(yīng)溶劑的選擇也是合成工藝優(yōu)化的一項(xiàng)重要內(nèi)容。1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉在堿性條件的發(fā)生下，β消除反應(yīng)生成1-苯基-3,4二氫異喹啉，以實(shí)驗(yàn)室常用的N a O H為反應(yīng)用堿，對(duì)該步反應(yīng)的溶劑進(jìn)行篩選，溶劑對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響結(jié)果見表2。

表2 溶劑對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響Table 2 Effect of solvents on reaction conversion

由表2可知，在NaOH過量的條件下，溶劑A作為溶劑對(duì)此反應(yīng)至關(guān)重要，強(qiáng)極性溶劑甲醇和乙腈在回流的溫度下均無法進(jìn)行有效的反應(yīng)，而dmf在120 ℃下反應(yīng)8 h幾乎得不到從產(chǎn)品，原因可能是1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉的空間位阻較大，溶劑A的溶劑化作用可以對(duì)物質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)有舒張作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。

由于NaOH為反應(yīng)用堿在高溫條件下長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)對(duì)玻璃設(shè)備有明顯的腐蝕作用，在選定反應(yīng)溶劑后，嘗試采用實(shí)驗(yàn)室其他常用的有機(jī)堿和無機(jī)堿來代替NaOH，設(shè)定反應(yīng)溫度為130 ℃，反應(yīng)時(shí)間為10 h，堿的種類和產(chǎn)品收率的關(guān)系見表3。

表3 堿對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響Table 3 Effect of alkali on reaction conversion

由表3可得，在甲醇鈉和氫氧化鉀等堿性較強(qiáng)的堿作用下反應(yīng)仍可以順利地進(jìn)行，但是在碳酸鈉等弱堿的作用下反應(yīng)進(jìn)行得很慢或者程度很低，說明強(qiáng)堿性是該反應(yīng)順利進(jìn)行的一個(gè)必要條件。考慮到其他堿的轉(zhuǎn)化率較低，最終依舊選用氫氧化鈉為反應(yīng)用堿。

3 結(jié)論

本文通過對(duì)各合成工藝反應(yīng)的投料量、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑種類，以及催化劑的用量進(jìn)行研究，得到了一套以苯乙胺和苯甲醛為原料經(jīng)N-磺酰基化Pictet-Spengler三步反應(yīng)制備1-苯基-異喹啉的合成工藝，解決了苯環(huán)上無活化（如-OH或-OCH3）取代苯乙胺直接與醛用Pictet-Spengder反應(yīng)來建立四氫異喹啉需要?jiǎng)×覘l件的問題，整個(gè)工藝的反應(yīng)條件溫和易得，適合于放量生產(chǎn)。