金屬納米結(jié)構(gòu)增敏劑的研究進(jìn)展

徐佳麗，陳玉鳳，周燕倩，陳小煒

（1成都大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院 四川 成都 610106）

（2內(nèi)江師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院 四川 內(nèi)江 641100）

0 引言

雙觸發(fā)是指通過(guò)X射線(xiàn)、光熱療法（photothermal therapy，PTT）和光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）等方式，結(jié)合含有金屬元素納米結(jié)構(gòu)的增敏劑靶向治療。如，羰基錳包裹的納米囊泡[1]、鉍基納米材料[2]、金納米顆粒[3]等，這類(lèi)金屬納米結(jié)構(gòu)增敏劑用X射線(xiàn)或者近紅外光（near infrared，NIR）激發(fā)時(shí)，輻射能量增強(qiáng)或光吸收的有效劑量增加，從而提高治療效果。

誠(chéng)然，研究員們?cè)诩{米增敏劑方面取得了不錯(cuò)的研究進(jìn)展，但利用金屬元素的高還原活性、高光熱活性和更強(qiáng)光電效應(yīng)，結(jié)合光子之間雙觸發(fā)的相關(guān)研究仍處于早期階段。本文結(jié)合X射線(xiàn)和NIR雙觸發(fā)的多種金屬納米材料不同物理化學(xué)屬性，研究利用金（Au）、鉑（Pt）、銥（Ir）等貴金屬，镥（Lu）等稀土金屬，鉍（Bi）和鉬（Mo）等其他金屬作為前驅(qū)體，合成納米結(jié)構(gòu)增敏劑以提高生物治療功效。

1 雙觸發(fā)增敏劑工作機(jī)理

X射線(xiàn)是利用高能電離輻射細(xì)胞DNA引起細(xì)胞損傷，PTT是通過(guò)光熱劑產(chǎn)生的熱效應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和組織破壞，PDT是通過(guò)光敏劑吸收特定波長(zhǎng)的激光誘導(dǎo)氧分子產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧破壞癌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。貴金屬、鑭系金屬及部分過(guò)渡金屬等具有相對(duì)較高的原子序數(shù)的金屬元素，可集中輻射電離能，從而增強(qiáng)放療效應(yīng)[4-6]。其在X射線(xiàn)的激發(fā)下，電子可以從金屬原子的內(nèi)殼層射出，從而對(duì)附近的組織造成有效損傷。同時(shí)，當(dāng)射出光電子后，金屬原子中會(huì)形成空位，其將被來(lái)自更高軌道的電子填充，金屬原子低軌道上的電子就會(huì)發(fā)生重排從而產(chǎn)生多余的能量，能夠在組織局部區(qū)域產(chǎn)生更高的電離效應(yīng)，形成輻射能量局部沉積，電離輻射破壞腫瘤細(xì)胞[7-8]。結(jié)合NIR照射，產(chǎn)生光電效應(yīng)，金屬納米結(jié)構(gòu)增敏劑吸收光子，產(chǎn)生局部熱量，通過(guò)光熱治療對(duì)癌細(xì)胞造成不可逆的熱損傷，或者和細(xì)胞內(nèi)氫原子或電子之間發(fā)生能量轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生大量活性氧，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生細(xì)胞毒性[9-11]。由于材料（金屬或非金屬）在光照射下會(huì)發(fā)射光電子，因此可以確認(rèn)光電效應(yīng)。

2 不同金屬元素增敏劑的設(shè)計(jì)與研發(fā)

2.1 貴金屬納米增敏劑

基于金（Au）、鉑（Pt）、銥（Ir）等貴金屬元素制備而成的納米材料，因其高X射線(xiàn)吸收率及獨(dú)特的化學(xué)、電子和光學(xué)性質(zhì)而成為新型增敏劑。CHENG等[12]將亞硒酸鹽和月桂酸混合裝入金納米籠的空腔中，利用金納米籠在細(xì)胞內(nèi)吞過(guò)程中作為載體和光熱劑及亞硒酸鹽對(duì)癌細(xì)胞的選擇性，然后在NIR照射下熔化月桂酸，觸發(fā)硒酸的快速釋放，由聯(lián)合治療產(chǎn)生的活性氧引起的線(xiàn)粒體功能受損。與傳統(tǒng)的單一治療方法相比，協(xié)同治療結(jié)合了一些放療、PTT和PDT的優(yōu)勢(shì)，減少了副作用，提高了治療效果。SUN等[13]制備了一種金納米棒，金納米結(jié)構(gòu)有強(qiáng)近紅外吸收和X射線(xiàn)衰減的能力，在近紅外光和X射線(xiàn)照射下，金納米棒誘導(dǎo)溫度升高，產(chǎn)生活性氧，破壞DNA螺旋結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。李曉楠等[14]利用溶劑熱法合成了一種鉑銅納米框架，為增加該框架的生物相容性，通過(guò)聚乙二醇修飾，然后在其表面連接葉酸達(dá)到靶向治療的效果。在808 nm激光照射下，鉑銅納米框架的溫度升高，超過(guò)50 ℃，高溫?zé)腊┘?xì)胞，又因?yàn)殂K粒子有高序數(shù)原子特性，可增強(qiáng)放療效果，提高了治療效果。DANESHVAR等[15]也報(bào)道了鉑納米顆粒在808 nm激光和X射線(xiàn)照射下的治療方法，通過(guò)輻射含有鉑納米顆粒的細(xì)胞導(dǎo)致更多的活性氧產(chǎn)生，且產(chǎn)生更高的熱量，使細(xì)胞在高溫作用下發(fā)生蛋白質(zhì)變性和細(xì)胞失活，顯著改善了治療效果。WANG等[16]構(gòu)建了腫瘤細(xì)胞靶向和細(xì)胞核靶向雙靶向的銥納米晶體，經(jīng)過(guò)整合修飾的納米晶可以精確靶向癌細(xì)胞核，以廣泛的光子吸附為特征，增強(qiáng)納米藥物在細(xì)胞積累量，強(qiáng)化DNA損傷率（圖1）。貴金屬化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有高效的光熱轉(zhuǎn)換效率和催化功能，能夠?qū)⑽盏墓庾幽芰枯椛潆娮舆\(yùn)動(dòng)，最后以光熱的形式釋放，還可以通過(guò)電子轉(zhuǎn)移的方式，使氧分子通過(guò)光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生活性氧實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的光動(dòng)力治療。

圖1 非靶向Ir-P NCs和雙靶向Ir-R/T NCs的細(xì)胞靶向和細(xì)胞核靶向過(guò)程

2.2 稀土金屬納米增敏劑

稀土摻雜的納米顆粒可將NIR激發(fā)轉(zhuǎn)化為可見(jiàn)光或紫外光，激活光敏劑，產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧來(lái)殺死癌細(xì)胞。LIU等[17]將含镥金屬上轉(zhuǎn)換納米顆粒和含鉍金屬介孔材料的兩部分異質(zhì)結(jié)構(gòu)合成了一種復(fù)合納米雜化材料（UCNP@NBOF-FePc-PFA)，異質(zhì)結(jié)材料有著復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)，不僅有更高的光轉(zhuǎn)化效率使電子空穴發(fā)生分離，在腫瘤微環(huán)境乏氧狀態(tài)下生成活性氧，增強(qiáng)PDT的治療效果。還具有較寬的吸收光譜，在NIR照射下，可以產(chǎn)生光熱效應(yīng)，另一方面還能負(fù)載更多的藥物作用到腫瘤區(qū)域。該異質(zhì)結(jié)構(gòu)納米雜化物首先采用溶劑熱法合成含有鋁金屬上轉(zhuǎn)換納米顆粒（UCNP），然后通過(guò)共沉淀的方法，將含鉍金屬雙基介孔納米材料（NBOF）與UCNP結(jié)合，形成了介孔異質(zhì)結(jié)構(gòu)。該多功能治療納米平臺(tái)用葉酸和聚乙二醇修飾后大小為50 nm，可以負(fù)載47%的光敏劑酞菁鐵（FePc)，負(fù)載的FePc在近紅外區(qū)域具有較強(qiáng)的吸收能力，可產(chǎn)生光熱特性，在X射線(xiàn)光和730 nm激光照射下能產(chǎn)生大量活性氧（圖2）。上述結(jié)果表明，雙觸發(fā)稀土摻雜的上轉(zhuǎn)換異質(zhì)結(jié)連接結(jié)構(gòu)是一種獨(dú)特的治療方法，具有X射線(xiàn)衰減特性、光熱效應(yīng)及X射線(xiàn)和近紅外雙光觸發(fā)活性氧生成能力，同時(shí)還具有窄發(fā)射帶，較長(zhǎng)的吸收光譜等獨(dú)特的發(fā)光特性。可應(yīng)用于活體生物成像和跟蹤，它們可以被長(zhǎng)波長(zhǎng)光激發(fā)，發(fā)出短波長(zhǎng)光，實(shí)現(xiàn)反輻射。

圖2 UCNP@NBOF-FePc-PFA放射增敏劑用于腫瘤成像和雙光觸發(fā)協(xié)同治療

2.3 其他金屬納米增敏劑

Maiti等[18]開(kāi)發(fā)了一種裝載玫瑰紅（RB）與殼聚糖（chitosan，CS）和聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）功能化形成草莓形狀的聚氧鉬酸鹽納米團(tuán)簇（POMo NCs）。在X射線(xiàn)照射下，POMo NCs可以將高能X射線(xiàn)轉(zhuǎn)化為光，通過(guò)將高能X射線(xiàn)轉(zhuǎn)化為光來(lái)刺激玫瑰紅產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧（1O2）來(lái)增強(qiáng)PDT的功效。同時(shí)，POMo NCs也可以通過(guò)產(chǎn)生螺旋電子誘導(dǎo)DNA損傷來(lái)提高放療效果，進(jìn)一步提高治療效率。鉬酸鹽納米團(tuán)簇不僅可以顯著提高低劑量X射線(xiàn)直接引起DNA損傷，還可以將高能X射線(xiàn)轉(zhuǎn)換為光來(lái)刺激光敏劑生成單線(xiàn)態(tài)氧從而增強(qiáng)PDT效率。根據(jù)這一特點(diǎn)，GAO等[19]報(bào)道了一種用溶劑熱合成的棒狀非均相Bi2S3-MoS2納米顆粒（BMNPs）（圖3）。二硫化鉬具有良好的近紅外光吸收能力，鉍元素有較強(qiáng)的X射線(xiàn)增敏能力，兩者功能相互整合具有熱誘導(dǎo)性能和高效輻射產(chǎn)生活性氧的雙作用，可促進(jìn)腫瘤氧化和活性氧誘導(dǎo)的DNA損傷，實(shí)現(xiàn)X射線(xiàn)和NIR照射下的放射光熱治療以及雙模成像。

圖3 Bi2S3-MoS2非均勻納米劑作為雙放射增敏劑的成像引導(dǎo)協(xié)同治療的合成示意圖

3 結(jié)論

綜上所述，高原子序數(shù)金屬合成的納米復(fù)合材料作為增敏劑，結(jié)合X射線(xiàn)和NIR聯(lián)合治療可以使含金屬元素的復(fù)合納米材料發(fā)揮其高還原活性、高光熱活性和強(qiáng)光電效應(yīng)。這類(lèi)金屬納米顆粒既可以吸收更多的X射線(xiàn)，電離發(fā)射電子大量聚集能量，也可以容納光敏劑藥物的載體吸收轉(zhuǎn)化近紅外光線(xiàn)，應(yīng)用于光熱和光動(dòng)力治療。同時(shí)也具有高效定位靶向作用，使納米藥物能精確治療病變組織。而值得注意的是，盡管金屬納米結(jié)構(gòu)增敏劑的相關(guān)科學(xué)研究取得了良好的成就，但由于其制備條件要求高，材料穩(wěn)定性難以把控。因此，還需要研究者們不斷深入研究，優(yōu)化納米制劑的性質(zhì)、制備方法與條件，增強(qiáng)金屬納米結(jié)構(gòu)增敏劑的穩(wěn)定性，發(fā)揮更強(qiáng)還原活性和光電效應(yīng)，應(yīng)用生物治療和細(xì)胞成像中。