老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的列線圖預測模型的構建及驗證

肖澤讓，何書典，邢柏

膿毒癥是感染所致的系統免疫反應失調，導致危及生命的器官功能障礙，早期病死率超過20%，嚴重威脅人類健康［1］。盡管隨著膿毒癥防治意識和管理水平的提高，該病的早期病死率較過去十年有所下降，但越來越多的幸存者由于持續器官衰竭而進展為慢重癥，尤其是長期依賴器官支持技術而滯留于急診重癥監護病房（emergency intensive care unit，EICU）的老年膿毒性休克患者，也使得其醫療費用和長期病死率明顯增高［2-3］。因此，早期識別慢重癥高危人群并給予積極的個體化干預是防止或減少膿毒癥進展為慢重癥的重要手段。但目前慢重癥發生的相關機制尚未完全明確，也缺乏有效的識別工具或血清生物標志物以應用于慢重癥發生風險的早期評估［4］。既往研究表明，與簡單量化的危險因素相比，疾病預測模型可有效地篩選高危患者，其中列線圖是一種可以通過整合多種危險因素并實現圖形化、可視化的風險預測模型，被廣泛應用于醫學領域［5-6］。然而，迄今為止較少有研究探討列線圖模型在預測老年膿毒性休克患者進展為慢重癥風險中的價值。因此，本研究擬采用Logistic回歸確定該類患者進展為慢重癥的早期危險因素，并以此構建預測慢重癥發生風險的列線圖模型，旨在為臨床醫護人員早期識別慢重癥高危人群提供一種客觀工具。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取海南醫學院第二附屬醫院EICU于2019年1月—2022年1月連續收治的252例老年膿毒性休克患者作為訓練集。其中，男143例，女109例，年齡65~85歲，平均（75.14±5.31）歲。納入標準：（1）年齡≥65歲。（2）首次診斷為膿毒性休克，診斷依據2016年歐洲重癥醫學會頒布的《膿毒癥和膿毒性休克定義的第三次國際共識（Sepsis-3.0）》中膿毒性休克診斷標準，即存在感染+序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）評分≥2分，且伴有持續性低血壓［經充分液體復蘇后仍需應用血管活性藥物以維持平均動脈壓≥65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）］和血清乳酸（lactate，Lac）水平>2 mmol/L［7］。（3）自起病至入住EICU時間＜24 h，且EICU停留時間≥24 h。（4）臨床資料完整。排除標準：（1）伴有創傷、急性中毒、急性心腦血管疾病、心臟驟停、氣管切開的患者。（2）伴有難以控制感染源者，如無法切除或引流的腸道壞死、梗阻性膽道感染等。（3）伴有脊髓損傷或神經肌肉疾病者。（4）伴有慢性器官衰竭、血液病、惡性腫瘤等終末期患者。（5）應用免疫抑制劑或器官移植后患者。（6）14 d內死亡、病情好轉轉入其他科室、臨床資料不完整、放棄治療或自動出院者。根據老年膿毒性休克患者是否進展為慢重癥，將其分為慢重癥組（86例）和非慢重癥組（166例）。慢重癥定義為EICU停留時間≥14 d，且伴有持續器官功能障礙（心血管系統SOFA評分≥1分，或其他器官系統SOFA評分≥2分）［8］。建模后另外選取我院ICU于2022年1—4月收治的老年膿毒性休克患者74例作為驗證集用于外部驗證。其中男46例，女28例，年齡65~85歲，平均（75.81±5.47）歲。在數據收集前，本研究獲得海南醫學院第二附屬醫院倫理委員會審核和批準（倫理號：20220519）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法全部研究對象入住EICU后均根據《膿毒癥和膿毒性休克定義的第3次國際共識（Sepsis-3.0）》中的治療推薦意見給予規范治療，包括血流動力學和Lac監測、早期目標導向液體復蘇、血管活性藥物應用、感染灶處理和留取病源微生物學標本、抗生素經驗性治療或目標性治療、器官支持和對癥處理等措施［7］。并記錄是否應用機械通氣（mechanical ventilation，MV）和 連 續 腎 臟 替 代 治 療（continuous renal replacement therapy，CRRT）等。

1.2.2 一般資料收集收集所有患者的年齡、性別、體質量指數（BMI）、查爾森合并癥指數（charlson comorbidity index，CCI）評分、感染灶分布，入住EICU后24 h內臨床相關指標最差值，包括SOFA評分和腹內壓（intra abdominal pressure，IAP）。

1.2.3 實驗室檢查所有患者入住EICU后采集外周靜脈血，采用全自動生化分析儀（7600型，羅氏日立）檢測血清Lac水平；采用電化學發光分析法檢測血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平，并記錄其入住EICU后24 h內的最差值。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0及R-studio 4.1.2軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示。計數資料以頻數或例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸確定老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的獨立危險因素，并以此通過R軟件rms程序包構建預測慢重癥發生風險的列線圖模型。采用Bootstrap法對列線圖預測模型進行內部驗證。分別通過校準曲線和受試者工作特征（ROC）曲線驗證模型的校準度和區分度，并采用決策曲線分析法（DCA）確定模型的臨床實用性。檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 慢重癥組與非慢重癥組患者的臨床資料比較訓練集與驗證集患者年齡（t=0.950）、性別比例（χ2=0.689）差異均無統計學意義（P＞0.05）。在訓練集中，老年膿毒性休克患者慢重癥的發生率為34.13%（86/252）。2組患者間性別比例、BMI、感染部位分布以及血清Lac、PCT水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。2組患者間年齡、CCI評分、SOFA評分、IAP的構成比以及CRRT和MV比例比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的影響因素分析以老年膿毒性休克患者是否進展為慢重癥為因變量（是=1，否=0），以表1中2組比較差異有統計學意義的指標為自變量，包括年齡（≥75歲=1，＜75歲=0）、CCI評分（≥3分=1，＜3分=0）、SOFA評分（＞10分=3，6～10分=2，2～5分=1，以2～5分為參照）、IAP（＞25 mmHg=4，21～25 mmHg=3，16～20 mmHg=2，≤15 mmHg=1，以≤15 mmHg為參照）、是否應用MV和CRRT（是=1，否=0），進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，年齡對老年膿毒性休克患者是否進展為慢重癥無明顯影響（P＞0.05）；CCI評分≥3分、SOFA評分升高、IAP升高，應用MV和CRRT是老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

2.3 慢重癥風險列線圖預測模型的建立基于多因素Logistic回歸分析結果，通過R軟件利用訓練集數據建立老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的風險列線圖預測模型，見圖1。在繪制出的列線圖預測模型中，根據每個變量的取值向評分標尺進行垂直投射可以對應一個得分，將所有變量對應得分進行總計，通過對應的總分軸向慢重癥發生概率軸進行投射，可以預測某一老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的風險概率。

2.4 慢重癥風險列線圖預測模型的驗證在訓練集中通過使用Bootstrap重復自抽樣法對列線圖預測模型進行內部驗證。校準曲線顯示，模型在訓練集和驗證集中的理想曲線和預測曲線的走勢軌跡均基本一致，具有較高的校準度，見圖2。ROC曲線分析結果顯示，模型在訓練集和驗證集中的ROC曲線下面積分別為0.806（95%CI：0.750～0.862）和0.802（95%CI：0.697～0.908），差異無統計學意義（Z=0.068，P=0.946），具有較好的區分度，見圖3。此外，本研究進一步通過繪制DCA評估該模型的臨床實用性。結果顯示，在訓練集和驗證集中當該模型的閾值均在0.10～0.90之間時，該模型有臨床獲益優勢，見圖4。

3 討論

3.1 ICU中膿毒癥進展為慢重癥的現狀一項針對外科ICU的301例新發膿毒癥患者的前瞻性研究發現，僅4%的患者在發病后14 d內死亡，63%的患者得到快速恢復，而其余33%的患者進展為慢重癥，且進展為慢重癥的患者1年病死率為44%，明顯高于非慢重癥患者的5%［9］。此外，有研究也表明，高齡、膿毒性休克是重癥患者進展為慢重癥的獨立危險因素［10］。在本研究中，EICU老年膿毒性休克患者慢重癥的發生率為34.13%（86/252），與上述在外科ICU中的研究結果基本一致。因此，老年膿毒性休克患者進展為慢重癥在臨床上是一個日益嚴重的問題，評估慢重癥發生高危患者并制定個體化的預防和治療策略對降低這類患者的慢重癥發生率和改善長期預后至關重要，也是目前EICU臨床工作中亟須解決的難題。

Tab.1 Comparison of the clinical data between the chronic critical illness group and the non-chronic critical illness group表1慢重癥組與非慢重癥組患者的臨床資料比較 ［例（%）］

Tab.2 The Logistic regression analysis of influencing factors of progression to chronic critical illness in elderly patients with septic shock表2老年膿毒性休克患者進展為慢重癥影響因素的Logistic回歸分析

Fig.1 Nomogram prediction model of the progression to chronic critical illness in elderly patients with septic shock圖1老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的列線圖預測模型

Fig.2 The calibration curve of the model圖2模型的校準曲線

Fig.3 ROC curve of the model圖3模型的ROC曲線

3.2 老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的危險因素分析綜合既往研究結果表明，年齡、CCI評分、SOFA評分、IAP、需要MV和CRRT等因素可能與重癥患者進展為慢重癥有關［2-3，10-11］。因此，本研究納入這些指標進行單因素分析結果顯示，慢重癥組與非慢重癥組患者在年齡、CCI評分、SOFA評分、IAP的構成比以及需要CRRT和MV比例等方面存在差異。多因素分析結果顯示，CCI評分≥3分、SOFA評分升高、IAP升高、MV以及CRRT是老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的獨立危險因素。既往研究表明，隨著年齡的增長，慢性合并癥增多，基礎狀況更差，器官損傷的恢復較慢，導致慢重癥發生率也隨之增高［2-3］。但在本研究中，年齡并不是慢重癥的獨立預測因子，其中原因可能與本研究中相對年輕的老年人所占比例相對較高有關（＜75歲患者占41.27%）。CCI評分是一種對患者既往健康狀況進行量化并評價其慢性合并癥嚴重程度的評分系統，CCI評分越高，慢性合并癥負荷越重，并已被證實與膿毒癥患者預后密切相關［12］。本研究也證實，CCI評分≥3分是老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的獨立危險因素，表明既往慢性合并癥數量越多，機體各器官代償能力和機體抵抗力越差，這類患者發生器官損傷后恢復時間較長、并具有二次感染風險，從而更容易導致慢重癥的發生。SOFA評分是EICU評估疾病嚴重程度的常用工具之一，SOFA評分越高，器官功能障礙程度越重，患者的預后越差［13］。陳亮等［14］研究顯示，入院時SOFA評分升高的膿毒癥患者更容易進展為慢重癥，這與本研究結果一致，提示SOFA評分越高，膿毒癥患者炎癥反應所致的器官衰竭程度越重，器官恢復的時間越長，也更多面臨著院內感染、營養不良風險等的挑戰，導致EICU停留時間延長和慢重癥的發生。膿毒性休克患者由于大量的液體復蘇、炎癥反應所致的急性胃腸功能損傷等因素導致IAP升高的風險增大，升高的IAP一方面通過影響腹腔臟器組織灌注進一步加重器官衰竭程度；另一方面易發生腸內營養支持不耐受或無法持續實施，導致早期腸內營養支持無法達到目標，從而增加營養不良的風險，繼發慢重癥的風險也隨之增加［15］。既往研究表明，需要MV和CRRT的膿毒性休克患者的炎癥反應和器官損傷程度更加嚴重，發生相關并發癥的風險更大，更容易進展為慢重癥［16-17］，這與本研究結果一致。因此，老年膿毒性休克患者進展為慢重癥是多種因素綜合作用的結果，在EICU的治療過程中更應關注慢性合并癥的同步治療，并通過優化器官功能支持和實施IAP分級腸內營養管理以減少營養不良的發生風險和縮短MV、CRRT時間，從而降低慢重癥發生率。

3.3 慢重癥預測模型的有效性列線圖是一種基于多因素分析的模型，通過整合多個預測指標，對事件發生的概率進行個性化準確的預測，被廣泛應用于醫學領域。本研究基于上述影響老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的獨立危險因素構建的列線圖預測模型，經內部驗證和外部驗證均顯示出良好的區分度、校準度和臨床實用性。因此，本研究構建了一個具有較高可靠性和實用性的列線圖模型，可以用于預測每個老年膿毒性休克患者進展為慢重癥的概率。

綜上所述，本研究通過整合CCI評分、SOFA評分、IAP、MV和CRRT這5個預測因子構建了預測老年膿毒性休克患者進展為慢重癥風險的列線圖模型，該模型具有較高的預測效能和臨床應用價值，將有助于臨床醫師以一種更容易理解的工具對該類患者進展為慢重癥的風險進行篩查和評估，從而有利于早期發現高風險個體，并采取針對性的干預措施來達到減少慢重癥發生的預防效果。然而本研究尚存在一些不足之處，如本研究樣本量有限，同時排除了部分不符合納入標準的病例，故可能存在選擇偏倚，因而限制了模型的應用范圍。另外，本研究在構建了預測模型后，僅通過小樣本隊列進行驗證。因此，該列線圖預測模型仍需要進一步行多中心、大樣本的外部驗證，以保證其具有更好的臨床推廣。