我國疑難心血管病診治水平顯著提高

文圖/《中國當代醫藥》記者 王霞 主筆 潘鋒

9 月29 日是世界心臟日，根據《中國心血管健康與疾病報告2021》顯示，我國心血管病的發病率與致死率高居榜首，每5 例死亡就有2 例死于心血管病，由此推算我國心血管病現患人數約為3.3億，心血管病防控面臨嚴峻挑戰。中華醫學會日前發布多項近年來在國家科技重大專項、國家自然科學基金等支持下，由我國學者完成的心血管病研究成果，其中部分成果在心血管病臨床診療實踐中得到應用，顯著提高了心血管病的救治成功率和多種疑難心血管病的診治水平。

創立中國特色圍手術期心臟保護方案

心肌損傷是圍手術期死亡的首位原因，嚴重威脅圍手術期患者生命安全，圍手術期心肌損傷致病機制復雜，其精準監測、診斷和治療技術是當前亟待攻克的科學難題。四川大學華西醫院麻醉手術中心主任劉進教授團隊圍繞圍手術期心功能調控機制、可視化監測和精準診療等關鍵科學問題，歷經多年攻關完成的“圍手術期心肌保護機制和心臟疾病可視化監測與診療關鍵技術的創新與應用” 研究，是我國首個以單點研究平臺為主體，以自主知識產權構建的從分子信號通路、心肌應激反應，到術中心肌保護、心臟超聲監測、微創心臟結構功能重建的圍手術期科學理論體系，其重要創新體現在：一、揭示了圍手術期心肌損傷調控新機制。首次報道了圍手術期核糖核酸預處理保護心功能，全新揭示了β-羥基丁酸靶向線粒體炎癥通路改善射血分數保留的心力衰竭（HFpEF），系統闡明了手術圍手術期心肌缺血與再灌注損傷的分子機制，為圍手術期心肌損傷的臨床診治提供了新的思路。

汪道文教授做學術報告

二、創立了圍手術期心臟保護的綜合干預治療措施。首創圍手術期輸血指征評分并自主研制開發了心臟停搏液，在國際首次提出了下腔靜脈逆灌技術并改良動脈球囊阻斷技術，研制了創新型心臟保護麻醉藥并起草藥效評價指導原則，為改善圍手術期心臟功能和促進遠期康復提供了新策略。

三、開創和推動了圍手術期心臟超聲可視化技術的規范監測及推廣應用。牽頭制定了國內首個《圍術期經食道超聲心動圖監測專家共識》 和 《圍術期超聲培訓指南》，首創了連續超聲心動圖監測技術，自主設計研發了經食道超聲床旁教學模擬人，為圍手術期實時動態監測心功能開拓了新方向，制定了行業新規范。

四、研制了心血管疾病診療的新材料和新路徑。首創多項心血管疾病治療新材料，包括心臟瓣膜、支架、封堵器械等，率先開展了多項冠脈微創新技術如血管內介入、冠脈內旋磨、逆向經皮冠脈介入術等，以及心臟大血管如瓣膜、房顫、成人先心病等的個體化精準治療新路徑，引領了國內國際心臟保護和疾病診療新方向。

團隊開展的圍手術期心肌缺血與再灌注損傷及HFpEF 等分子機制研究，為圍手術期心肌損傷治療和干預提供了理論基礎；研發的冠脈微創介入及心臟大血管個體化精準治療等新技術和華西綜合血液保護措施及下腔靜脈逆灌等新方法，以及心臟瓣膜、支架、封堵器械等新材料和圍手術期TEE模擬教學培訓新教案等，為提高圍手術期質量和保障患者安全提供了理論和實踐基礎。該研究是我國具有自主知識產權的惠及國內國際患者的中國特色圍手術期心臟保護綜合解決方案，項目成果已在中國醫學科學院北京協和醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院等三甲醫院得到推廣應用。

隨著人口老齡化和疾病譜的改變，復雜、急危重癥心血管疾病占心血管外科患者的比例超過50%，常規外科手術可致圍手術期重要器官功能損害并引起嚴重并發癥及預后不良。中國人民解放軍空軍軍醫大學心血管外科副主任段維勛副教授團隊在國家重點研發計劃課題、國家自然科學基金優秀青年基金等的支持下，圍繞危重癥心臟病外科治療圍手術期心臟保護新的關鍵干預靶點、心臟保護新策略、微創手術新技術等開展了多個方面的研究工作，完成的“危重癥心臟病圍手術期重要器官保護新策略及手術新技術研究”取得多項重要科學成果。一、在國際上首先篩選并報道了人體內源性新分子CTRP、SIRT 是危重癥心臟病圍手術期心臟損傷的關鍵調控分子和干預靶點，確立了以CTRP 和SIRT 為主的圍手術期心臟損傷綜合評估指標，為實現心肌缺血損傷預警與干預方案優化奠定了基礎。二、率先建立了基于人體內源性分子藥物干預調控的心臟保護新方法和新策略，并通過配套裝置及產品研發顯著降低了心臟等重要器官功能不全的并發癥的發生率。三、率先開展了多項國際、國內領先的微創手術新技術，建立了心臟病微創外科治療技術體系，通過廣泛推廣應用顯著降低了圍手術期重要器官功能不全并發癥的發生率。項目成果應用在國內55 家醫療機構的35 959 例心臟手術患者，顯著降低了患者圍手術期嚴重并發癥發生率和死亡率，促進了危重癥心臟病外科整體治療水平的提高。

提高暴發性心肌炎救治成功率

暴發性心肌炎是最嚴重和特殊的心肌炎類型，主要特點是起病急驟，病情進展極其迅速，患者很快出現血流動力學異常，可伴有多器官功能衰竭，早期死亡率在50%以上，甚至高達70%。國內外臨床研究發現目前暴發性心肌炎臨床診療現狀并不盡如人意，臨床認識和診斷能力嚴重不足，導致漏診和誤診率極高，常延誤治療；對暴發性心肌炎病理生理機制缺乏研究和正確認識；全世界尚無有效治療方案，此前大多應用經驗性抗休克及對癥治療，但患者生存率一直無實質性提高。暴發性心肌炎既往治療以增強心肌收縮、升高血壓為核心，但未有效降低病死率，甚至促進死亡，其根本原因是對該病的病理生理機制的本質缺乏正確認識，甚至認識完全錯誤，因此無法提出有效治療方法，繼而導致患者病情不斷進展和大量死亡的嚴重后果。暴發性心肌炎多發于兒童和青壯年，社會危害大，有效救治暴發性心肌炎具有重要的醫學價值和社會意義。

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內科學系主任、心內科主任汪道文教授團隊歷經十余年探索完成的“成人暴發性心肌炎診斷和救治的中國方案”，提出了暴發性心肌炎發病的新機制和治療新理念，并據此制定了該病的診療新策略，有效提高了該病的救治成功率。團隊的創新一是率先提出了暴發性心肌炎發病新機制。根據其癥狀出現早而重的特點，結合患者實驗室和影像學檢查及對治療藥物的反應性，通過生物學研究重新詮釋了暴發性心肌炎的病理生理學機制，提出了“過度免疫激活和炎癥風暴效應”是導致心肌嚴重受損的新理論。特別是發現了內源性脂質代謝物EETs 的抗炎和心臟保護作用及機制，發明了抑制EETs 降解的sEH 抑制劑。

創新二是制定了暴發性心肌炎診斷和治療新方案。針對如何有效救治暴發性心肌炎這一國際難題，團隊創立了“以機械性生命支持裝置減輕心臟負擔而不是促使心臟工作”的新理念，制定了“以生命支持為依托的綜合救治方案”。核心內容包括機械性循環呼吸支持，讓受損心肌休息；足夠劑量丙種球蛋白和足夠劑量糖皮質激素的調節免疫；抗神經氨酸酶治療減輕心肌進一步損傷。該方案已推廣至北京協和醫院和阜外醫院等20 余家大型醫院，使暴發性心肌炎的總體病死率降至5%以下。

創新三是撰寫了中國專家共識，規范了我國暴發性心肌炎臨床診療。團隊結合基礎與臨床的研究成果，受中華醫學會心血管病學分會委托牽頭制定了《成人暴發性心肌炎診斷和治療中國專家共識》，共識分別以中英文版本發表于《中華心血管病雜志》和Sci China Life Sci。專家團隊還應邀在美國、德國、加拿大及美國心臟學會和歐洲心臟病學會報告10 次，在中國25 省市舉辦暴發性心肌炎學習班30 次和應邀作專題報告100 余場次，累計培訓醫生30 000 余名，挽救數萬青壯年人的生命。

影像新技術指導心血管病精準診療

我國約有3.3 億心血管病患者，有效防治心血管病是健康中國2030 的一項重大戰略。心肌疾病是一大類心肌結構功能異常的疾病，機制復雜，診斷困難，3T 磁共振成像作為最為先進的心血管病診斷技術之一，可超越傳統診斷技術實現無創定量心臟“病理”可視化診斷。但目前三大關鍵問題制約了3T 磁共振成像在心肌疾病診斷中的應用，一是技術“難、慢”，臨床檢查困難；二是3T 心臟磁共振定量正常標準缺乏，難以實現精確定量診斷；三是在心肌疾病臨床診斷應用嚴重不足，對心肌疾病的磁共振表征、診斷標準和預后判斷缺乏科學證據。

四川大學華西醫院內科主任陳玉成教授團隊自2011 年起聯合中國科學院深圳先進技術研究院在國內率先建立了醫工交叉的多學科團隊，先后在7 項國家級、省市和醫院學科發展基金的支持下，歷時8 年研發完成了一系列3T心臟磁共振快速和高分辨成像技術，解決了制約臨床應用的關鍵技術難題。團隊建立了適合臨床的3T 心臟磁共振標準化檢查體系和定量參考標準，創新性提出了基于心臟磁共振的心肌疾病定量診斷新模式并在臨床中得到成功廣泛應用，實現了在疑難心肌疾病中的“早診、早治”，“基于3T 心臟磁共振的心肌疾病診斷技術研究及應用”取得了系列創新成果，獲得了良好的社會效益。

一、圍繞臨床心臟磁共振快速成像需求，提出了多層稀疏表達壓縮感知快速重建新模型等技術，顯著加快了成像速度；研發了快速心肌水腫成像、快速T1 定量等新技術，實現了快速心肌可視化“病理”檢查；研發了快速心臟智能分析方法，解決了傳統磁共振成像慢、分析難的問題，顯著提高了3T 心臟磁共振臨床應用的普適性。

二、優化構建了以心肌疾病為中心的3T 心臟磁共振快速檢查方案，實現單次平均檢查時間縮短75%；創新建立了基于磁共振的包含心肌力學功能的多維度心肌評價新方法，建立了3T 心臟磁共振的中國人群心臟形態、功能、心肌應變及組織特征的78 項正常參考標準，通過四川大學華西醫院單中心10 000 例臨床病例驗證，實現了對于心臟異常的早期定量可視化診斷。

三、新發現多種疑難心肌疾病磁共振影像新表型，建立了基于磁共振表型的心肌疾病診斷新模式，使心肌疾病特別是心臟淀粉樣變早期診斷率達到90%以上；建立了多種心肌疾病預后預測和療效監測的磁共振影像新指標，顯著提高了疑難心肌疾病的診治水平。3T 心臟磁共振快速成像技術、檢查規范體系以及基于3T 磁共振的心肌疾病定量診斷新模式，已在全國16 個省、自治區、直轄市的42 家三甲醫院及單位得到推廣應用，累計臨床應用20 000 多例，顯著縮短了疑難心肌疾病的診斷時間，有效減少了大量不必要的心臟檢查和治療，使3T 心臟磁共振成為心肌疾病臨床診療中必不可少的重要診斷工具，為切實減少心血管疾病對人民生命健康的危害做出了積極的貢獻。

冠心病嚴重危害人類健康，急性冠脈綜合征病死率高，個體化治療及預后評估難度大，特別是血管床局部切應力異常分布促發易損斑塊發生發展，進而導致心肌梗死和死亡。南京醫科大學附屬南京醫院副院長、心內科主任陳紹良教授團隊在國家自然科學基金等的資助下，采用多模態冠狀動脈（以下簡稱“冠脈”）腔內影像技術，通過分子生物學及臨床研究完成的“多模態心血管腔內影像技術在心血管疾病診療中的研究”獲得重要發現。

一、研發了新型平行板流動腔、細胞培養裝置及切應力離線測定方法。已有市售流動腔裝置存在細胞丟失量大、參數不穩定的缺陷，團隊研發的新型平行板流動腔系統及多款適于不同類型細胞培養的裝置，系統工作中細胞丟失量減少90%以上，最大限度地提高了細胞成像的質量和效率，可有效應用于切應力、原子粒顯微鏡、細胞及分子生物學研究。二、成功研發了冠脈支架專用后擴張球囊導管，實現了產品轉化。冠脈內支架植入后由于病變復雜導致支架難以完全膨脹甚至斷裂，常需要后擴張來修復但易于造成嚴重并發癥，研究人員采用數學模型確定并經血管腔內影像證實，新型設計的球囊極大地提高了冠脈支架后擴張的質量和安全性，從而改善了患者的預后。

團隊通過多項臨床研究，應用冠脈內多模態影像技術建立了介入治療的成功標準。一、冠脈易損斑塊與患者預后研究提示，及早識別從而早期干預冠脈易損斑塊是改善急性冠脈綜合征患者預后的前提。研究人員運用血管內窺鏡、光學干性斷層成像（OCT）和血管內超聲（IVUS）技術，通過多個臨床研究可確定冠脈易損斑塊位置、發生率、特征及其與冠脈介入術后無復流、圍手術期心肌梗死和心源性死亡之間的關系。二、建立了冠脈介入治療成功的新標準。通過臨床研究確定IVUS 引導的介入術后患者主要心臟不良事件顯著低于造影引導組，建立了IVUS 定義的介入術成功標準；采用冠脈血流儲備分數（FFR）提出支架植入后即刻FFR 大于0.88 是手術的成功標準。上述標準已經被多個國家的臨床醫學指南推薦并得到國內外多個研究的證實。三、建立了預測冠脈介入術后不良事件的危險積分系統。團隊聯合多模態腔內影像技術率先創立了NERS、NERSII及DEFINITION 三個危險積分系統，分別用于左主干及冠脈分叉病變的危險分層，此后通過多個臨床研究證實了上述危險積分系統的可靠性，最后通過臨床研究建立了如何依據危險分層的結果來選擇最佳的介入治療技術，達到顯著改善患者預后的目的。

構建瓣膜病、肺動脈高壓診治新體系

瓣膜是心臟連接全身器官的門戶，心臟瓣膜疾病是近年來威脅老年人健康的首要心血管疾病，統計數據顯示75 歲以上老年人心臟瓣膜疾病發病率高達13.3%，且一旦出現癥狀預后極差。如以主動脈瓣狹窄為例，2 年死亡率高達50%，遠高于一般的惡性腫瘤。經導管心臟瓣膜病介入治療是近年來心血管診治領域里程碑式的成果，但我國在該領域尚處于起步階段，面臨心臟瓣膜病器械缺乏、核心技術落后等“瓶頸”問題。

浙江大學醫學院附屬第二醫院王建安教授團隊歷經8 年多時間，圍繞心臟瓣膜病診治聚焦中國特色的二葉式主動脈瓣（以下簡稱“二葉瓣”）人群，從器械研發、技術創新、臨床研究、大樣本臨床調查、機制探索等展開了全方位研究，建立了全鏈條式解決方案，“經導管心臟瓣膜病治療新技術的創新及推廣”取得系列原創性成果。一、研發了我國首款具有獨立自主知識產權、精準釋放的經導管主動脈瓣，構建了“量體裁衣式”經導管二尖瓣介入治療模式，引領了亞太乃至全球新型瓣膜介入治療器械發展。研發了我國首款精準釋放的VenusA Plus 瓣膜，解決二葉瓣、重鈣化等高難度心臟瓣膜病介入的部分關鍵“卡脖子”問題。牽頭完成了全國多中心臨床研究，結果顯示起搏器植入率等并發癥較早期瓣膜下降48.9%，安全性顯著提升，2020 年獲國家藥監局批文，上市后器械市場占有率持續超過80%。依據二尖瓣不同病變量體裁衣式定制了經導管介入治療方案，包括亞太首例NeoChord 腱索修復、全球首例Dragonfly 緣對緣修復、亞太首例ARTO 瓣環成形等多項國際領先的器械植入治療等，創新模式被《新英格蘭醫學雜志》Catalyst 專欄報道并受邀在全球醫學中心推廣應用。

二、突破技術禁忌，在國際上首創“杭州方案”。針對二葉瓣人工瓣膜錨定及尺寸選擇這一世界性難題，提出了基于瓣環上結構的尺寸選擇策略—“杭州方案”，將手術后起搏器植入率從國際報道的14%～23%降低至2.9%，嚴重瓣周漏發生率從19%～32%降低至12.1%，成果多次被心血管領域高水平期刊論文引用（Nature Reviews Cardi ology、Circulation、JACC），得到了國際權威學者及醫學中心的廣泛認可。

三、闡明了瓣膜疾病關鍵機制，揭示了瓣膜病防治的關鍵靶點，繪制了我國瓣膜病疾病譜，開拓了人群防治新方向。首次利用14 萬例大樣本人群隊列描繪了中國人群心臟瓣膜疾病譜并在人群中篩選關鍵家系，率先報道了二葉瓣致病基因ADAMTS5 中國人群新突變，發現Stat3/NF-Kb/OPA1依賴的線粒體結構功能穩定是類主動脈瓣狹窄心衰的一個重要靶點。基于臨床問題及人群隊列形成圍繞瓣膜病現狀、發病機制及治療的全方位突破，開拓了心臟瓣膜病人群防治新方向。項目成果獲授權國家專利16 項，獲批具有完全獨立自主知識產權的重大醫療器械，正式臨床應用1 項，成果推廣至歐洲、南美和亞太4 個國家7 大中心和全國73 家醫學中心。

肺動脈高壓是一大類因肺動脈壓力增高而引起心力衰竭所致的致殘致死性惡性疾病，被認為是心血管疾病中的“惡性腫瘤”，未經治療的肺動脈高壓患者中位生存時間僅約為2.8 年，肺動脈高壓在我國長期基本情況不明且診療體系不完善，患者預后較西方發達國家更差。中國醫學科學院北京協和醫院心內科主任荊志成教授團隊在20 余項國家及省部級課題的支持下，從解決上述難題的關鍵技術入手，歷經近二十年完成了“肺動脈高壓診治技術體系的建立與推廣應用”。該研究率先完成了我國肺動脈高壓注冊登記研究，明確了中西方患者臨床特征差異，完成了發展中國家第一個特發性肺動脈高壓和結締組織病相關肺動脈高壓注冊登記研究，闡明了我國患者相較于西方人群存在的獨特疾病特征和亟待完善關鍵短板。

該研究的重要創新還體現在：一、首創了吸入伊洛前列素的急性肺血管擴張試驗技術，改變了國內外臨床實踐。率先在國際上證實伊洛前列素可用于急性肺血管擴張試驗，解決了我國既往急性肺血管擴張試驗無藥可用的局面，這一發現被國際多個權威指南推薦。目前，伊洛前列素已成為國內和部分國際中心急性肺血管擴張試驗首選用藥。

二、開拓建立了多種肺動脈高壓藥物治療策略。在國際上率先證明伐地那非、口服曲前列尼爾治療肺動脈高壓，以及西地那非治療艾森曼格綜合征患者的效果和安全性，現已被國際國內多個指南推薦一線治療方法，口服曲前列尼爾也在歐美多個國家獲批上市用于肺動脈高壓治療。這一成果顯著減輕了肺動脈高壓患者的經濟負擔，大幅改善了患者預后，社會效益和衛生經濟學效益顯著。

三、發現了一氧化氮代謝物是肺動脈高壓新型生物標記物。率先在國際上發現一氧化氮代謝物與特發性肺動脈高壓患者嚴重程度及生存時間呈負相關，這一發現得到國際同行高度評價，認為一氧化氮代謝物是極具潛力的肺動脈高壓早期診斷及病情評估的新型生物標記物。

四、通過臨床實踐顯著改善了肺動脈高壓患者長期預后，明確了社會經濟因素對患者預后的重要影響。通過推廣新診治體系，使我國肺動脈高壓患者1 年和3 年生存率分別由68%和38.9%大幅提升至92.1%和75.1%。此外，團隊首次還證實社會經濟地位顯著影響肺動脈高壓患者預后，為政府衛生經濟決策提供重要數據。近年來，通過組建全國肺動脈高壓協作網絡幫扶20 余省份超百家醫院建立了肺動脈高壓專科團隊，有力地推動了我國肺動脈高壓整體診治水平提升。團隊核心成員受邀在國際肺動脈高壓組織任核心領導成員，受邀撰寫全球肺動脈高壓發展綜述，顯著提升了我國在國際肺動脈高壓領域的學術地位和國際影響力。