偏頭痛和緊張型頭痛發病機制的研究進展

顧 宮 綜述，康昊男 審校

(1.大連醫科大學，遼寧 大連 116023；2.大連醫科大學附屬第二醫院，遼寧 大連 116023)

頭痛對人類來說是一種公共健康問題，而對于臨床來說是一個重大挑戰[1]。頭痛在全球有非常高的患病率，每個人的一生總會出現一次頭痛的癥狀，其也是臨床上最常見的癥狀之一，尤其是在神經內科，頭痛患者占其患者總量的2/3[2]。頭痛可能會干擾到人類的正常工作、社會和家庭生活，以及許多正常的日常活動。與普通人群相比，頭痛患者情緒和焦慮障礙的風險更高，對于慢性頭痛的患者尤其明顯[3]。而當頭痛作為一些其他疾病的臨床癥狀出現時，如蛛網膜下腔出血或頸動脈夾層等，有時甚至危及生命。在急診科，非外傷性頭痛占0.5%～4.5%[4]，對于這些緊急情況下不明原因的頭痛患者，應及時進行相應的影像學檢查及其他輔助檢查，找出病因并對其進行有效治療。頭痛的分類繁多，故其病因、發病機制是復雜且廣泛的[5]。頭痛的病因主要包括偏頭痛和緊張型頭痛、神經精神障礙相關性頭痛、神經痛、神經五官科疾病、外傷、顱內非血管疾病、頸顱血管疾病、感染和藥物等。同時，眾多學者對于不同頭痛的發病機制進行了相關研究，本文僅對原發型頭痛中的偏頭痛和緊張型頭痛的發病機制進行綜述。

1 頭痛疾病的臨床分類及偏頭痛和緊張型頭痛基本情況

頭痛疾病的臨床分類在國際上已有共識，現大多都根據2018年國際頭痛學會頒布的第3版《頭痛疾病的國際分類》對頭痛進行分類[6]。事實上，在1988年國際頭痛學會就對頭痛進行了分類，當時頒布的第1版《頭痛疾病的國際分類》被世界衛生組織采納為國際共識。1988-2018年間經過了多年的檢驗技術和科學的進步，才有了目前的第3版《頭痛疾病的國際分類》，該國際共識指出，頭痛疾病可以被分為3大類：原發性頭痛、繼發性頭痛和痛性顱神經病變和其他面痛及其他類型頭痛。對于原發性頭痛，國際分類中又細分為了其類型，具體如下：(1)偏頭痛；(2)緊張型頭痛；(3)三叉自主神經性頭痛；(4)其他原發性頭痛。而繼發性頭痛就是以病因為根據進行分類的，如代謝紊亂、感染、體位改變、頭頸部的創傷或血管病變等原因引起的頭痛。一項1990—2016年系統性的回顧性分析結果顯示[7]，偏頭痛和緊張型頭痛患者在原發性頭痛患者中占到90%左右。在所有頭痛疾病中，這2種類型也占據至關重要的位置[8]。偏頭痛多表現為單側的搏動性頭痛，且伴有畏光、畏聲、惡心或嘔吐。偏頭痛的發病率在20～24歲的女性和15～19歲的男性中達到高峰，分別為18.2/1 000(人·年)和6.2/1 000(人·年)。世界衛生組織也將偏頭痛列為全球20大致殘原因之一，并且認為頭痛的流行病學研究仍需增加[9]。緊張型頭痛被認為是一種多發于雙側的、非搏動性、不伴有畏光或畏聲的慢性頭部壓迫樣或緊束樣的原發性頭痛。在2016年全球疾病負擔(GBD)登記的所有疾病原因中，緊張型頭痛是最常見的，共有18.9億人患有此種原發性頭痛[10]，其會對患者的認知和精神壓力產生很大的影響[11]，繼而對社會經濟產生影響。綜上，對于偏頭痛和緊張型頭痛進行研究是非常必要的，關于這2種頭痛的發病機制尚不完全清楚，本文將總結現有的有關這2種頭痛的發病機制。

2 偏頭痛的發病機制

2.1發作始于中樞神經系統 偏頭痛的最早階段被稱為先兆期，是從中樞神經系統開始自發發作。一項使用正電子發射斷層掃描(PET)對偏頭痛發作機制進行研究的結果顯示，當打哈欠、疲勞等偏頭痛先兆期癥狀出現時，一個特定的腦干區域被激活：下丘腦后部和外側區域及鄰近中腦腹側被蓋區[12]。該研究人員將這一個特定的腦干區域稱為偏頭痛發生器。更重要的是，下丘腦與脊柱三叉核和偏頭痛發生器區域的功能耦合發生了變化，盡管腦干與偏頭痛發生密切相關,但真正的驅動力可能是下丘腦和腦干連接功能的變化。BAHRA等[13]也使用了PET對服用硝酸甘油誘發偏頭痛的患者進行了成像研究，偏頭痛發作先兆期腦干背外側區被激活，即偏頭痛發作涉及腦干。MANIYAR等[14]同樣用硝酸甘油觸發無先兆偏頭痛患者，使他們出現偏頭痛先兆期的先兆癥狀，結果顯示，在下丘腦后外側、中腦被蓋區、導水管周圍灰質、腦橋背側，以及包括枕葉、顳葉和前額葉皮層在內的各種皮層區域發現了激活，這些區域是調節感覺刺激強度(如光、聲)、腦血流、傷害感受及皮質和皮質下神經元和神經膠質細胞興奮的關鍵。這些區域的參與可以解釋偏頭痛發作期間周圍感覺刺激(光、聲、氣味)、皮質興奮性的改變及三叉神經傷害感受的促進或抑制的改變。

2.2基因與離子通道 皮層擴散抑制學說(CSD)可以解釋頭痛的先兆癥狀[15]，其機制是當鉀離子和谷氨酸超過了組織緩沖和清除能力的水平過度釋放到細胞外空間時，神經元和膠質細胞去極化的皮層波緩慢傳播，隨后是長期的活動抑制導致的頭痛。TOLNER等[16]研究將偏頭痛的發病機制指向基因，偏頭痛已經在研究中被證實與遺傳因素有關，但是尚未發現明確的遺傳機制。只有家族性偏癱型偏頭痛(FHM)符合孟德爾遺傳學理論。FHM是一種罕見的單基因常染色體顯性偏頭痛亞型[17]，3個FHM的基因已經被確認，即CACNA1A(FHM1)、ATP1A2(FHM2)、SCN1A(FHM3)，上述3個基因分別編碼電壓門控鈣通道、鈉鉀酶和電壓門控鈉通道的亞單位。所有FHM基因參與編碼離子通道或轉運體的亞單位，這些亞單位在神經傳遞中發揮著重要的作用[18]。散發性偏癱型偏頭痛患者，即沒有家族中第一代或第二代成員患有偏癱型偏頭痛，雖然臨床發作與家族病例相近，但是FHM基因中只有少數會突變。在發病年齡較早且表現出其他神經癥狀的患者中[19]，75%的人CACNA1A和ATP1A2基因發生突變。所以，FHM基因的鑒定具有重要的臨床意義，這一項鑒定可以增加臨床醫生診斷的準確性，并為患者家庭成員的基因檢測提供幫助。盡管常見形式偏頭痛與偏癱型偏頭痛的臨床特征存在重疊，但是最大規模的FHM基因在常見多基因偏頭痛患者中表達的臨床研究中[20]，數千例偏頭痛患者的150多個候選離子轉運基因中篩選了數千個基因變體，結果都為陰性。所以只存在一種可能：常見形式偏頭痛的疾病風險是由其他基因賦予的，這些基因可能對神經遞質和離子通路產生更微妙的調節作用。近幾年一項研究已經精確定位了一個對有先兆偏頭痛有影響的基因，即MTDH；定位了6個無先兆偏頭痛的易感基因，即MEF2D、TGFBR2、PHACTR1、ASTN、TRPM8和LRP1[21]。通過研究這些基因位點，可能會發現新的偏頭痛發生機制，有助于開發更好的偏頭痛療法。

2.3頸后與枕下肌群與偏頭痛 肌筋膜觸發點(TrP)存在于頸后肌群和枕下肌中，TrP的活躍在偏頭痛和緊張型頭痛中都很普遍，且成年人活躍的TrP數量高于青少年[22]。一項比較了單側偏頭痛組和健康對照組雙側的顳肌、胸縮乳突肌、斜方肌和枕下肌中存在的TrP差異實驗發現，偏頭痛組比健康對照組顯示出更多的活性TrP(P<0.001)，而不是潛在的TrP。活動性TrP多位于偏頭痛患者的同側(P<0.01)[23]。

2.4三叉神經血管學說 偏頭痛是由于三叉神經感覺通路的激活，三叉神經感覺通路支配對疼痛敏感的顱內結構，包括眼睛、硬腦膜、大的腦血管和軟腦膜血管及硬腦膜靜脈竇[24]。三叉神經-頸椎復合體中的神經元是來自腦膜和頸部結構的傷害性傳入輸入的主要中繼神經元，因此，其是頭痛的神經基質。這種中央匯聚解釋了偏頭痛的特征性分布，包括眼睛和眶周區域、額頭和顳區域，以及疼痛轉移到枕頸部區域。三叉神經-頸椎復合體內的二級神經元投射到腦干和下丘腦、皮質下(基底節)、丘腦和皮質區域，處理三叉神經-血管系統的傷害性信號，進而引起頭痛[25]。支配腦膜的三叉神經感覺纖維也投射出穿過顱骨縫并供應骨膜和顱骨周圍肌肉的分支[26]，顱外原因(如頭部創傷、顱周肌肉炎癥)導致的腦膜傷害感受器顱外激活，或者通過激活的腦膜傷害感受器激活顱外感覺纖維，提供了顱外病理學可觸發易感個體偏頭痛發作的機制，也解釋了顱內變化引發的偏頭痛發作可導致顱周肌肉壓痛。從周圍三叉神經的感覺傳入到二級神經元的感覺傳遞涉及幾種神經遞質的釋放，包括降鈣素基因相關肽(CGRP)、垂體腺苷酸環化酶多肽-38(PACAP-38)、谷氨酸和一氧化氮[27]。CGRP 和PACAP-38的釋放導致顱血管擴張和肥大細胞脫粒，這可能進一步激活血管和腦膜傷害感受器并導致偏頭痛。激活的腦膜傷害感受器變得敏感，導致通常不會引起頭痛的刺激產生傷害性反應，如血管搏動、腦脊液壓力增加等。三叉神經外周感覺傳入神經的致敏也可能導致三叉神經-頸椎復合體和感覺丘腦中二級和三級神經元的致敏，這可能是大多數人在偏頭痛發作期間發生頭皮敏感性和肌肉壓痛的原因[28]。

3 緊張型頭痛的發病機制

3.1顱周肌肉與緊張型頭痛 現已證明，在緊張型頭痛患者中，顱骨周圍肌筋膜組織的肌肉僵硬和壓痛會發生顯著改變[29]。但是，肌肉壓痛是頭痛的結果還是導致緊張型偏頭痛發作的原因仍有爭議。在一項研究中，經過30 min的牙齒緊咬(一種已知的會誘發頭痛的方式)，緊張型頭痛患者的肌肉壓痛先于頭痛[30]。同樣，在一項12年的隨訪研究中，頻繁發生頭痛的患者肌肉壓痛的增加預示著較低的痛閾[31]。還有其他研究發現，與健康人相比，緊張型頭痛患者無頭痛時，肌肉的壓痛和僵硬增加[32]。在頭痛是否發作時，患者的肌肉硬度均增加[33]。而當一氧化氮合酶被抑制時，一氧化氮水平降低，緊張型頭痛患者的疼痛和肌肉硬度都有所下降，即一氧化氮在頭痛發作中起一定的調節作用。與偏頭痛一樣，TrP在緊張型頭痛的發病機制中可能也很重要，TrP的傷害性感受增加可能導致中樞傷害性感受通路的致敏[34]。肌肉傷害感受器可被幾種炎癥介質激活，如5-羥色胺、緩激肽、P物質、CGRP激活，導致外周感覺傳入的激活和致敏[35]。同樣也有研究對這一觀點進行了論證，該研究對實驗組肌內注射了炎癥物質后，發現研究對象的疼痛敏感性增加[36]。現在仍需進一步研究來闡明肌肉壓痛和TrP之間的關系，以及其在緊張型頭痛發病機制中的作用。MOKRI[37]提出腦脊液滲漏會導致頭痛，即腦脊液循環影響頭痛的發生。HACK在1995年提出了肌硬膜橋的概念，認為這一結構與頭痛的發生有關聯。在2004年，其對一個做過肌硬膜橋切斷術的患者進行了2年的隨訪研究，發現患者頭痛明顯緩解。2013年，隋鴻錦等[38]提出了肌硬膜橋為腦脊液循環提供動力的假說，至此，可以從腦脊液循環方面解釋顱周肌肉及肌硬膜橋與頭痛的關系。

3.2遺傳因素與血管因素 與偏頭痛相比，遺傳因素和血管因素在緊張型頭痛的發病機制中似乎沒有那么重要。但是仍有實驗證明了遺傳因素對緊張型頭痛的影響[29]。而且偏頭痛也對緊張型頭痛患者的遺傳率產生影響[39]，偏頭痛的患者緊張型頭痛的遺傳率要比未患有偏頭痛患者緊張型頭痛的遺傳率低，且緊張型頭痛頻繁發作患者的遺傳率要比頭痛發作較少患者的遺傳率更高。也有研究發現，5-HTTLPR基因型與Val158Met COMT多態性會增加患有緊張型頭痛的風險[40]，APOE-ε4基因對緊張型頭痛有保護作用[41]。緊張型頭痛的發作目前雖然可能與腦血管的血流動力學變化激活了三叉神經傷害感受器導致頭痛有關(三叉神經血管學說)[42]，確實有證據表明這一點，慢性緊張型頭痛患者發作時基底動脈和大腦中動脈的血流速度改變，發作性緊張型頭痛患者大腦前、中、后動脈的血流速度增加[43]。然而，這些發現同樣可以解釋為CGRP與一氧化氮舒張血管的作用，或者是交感神經的功能受損。所以，還需要進一步的研究來闡明血流動力學、交感神經、CGRP與一氧化氮在緊張型頭痛病理生理學中的作用。

3.3中樞系統調節機制 調節緊張型頭痛發作的中樞神經系統可能涉及脊髓背角、三叉神經脊束核內二級神經元的致敏、脊髓上神經元的致敏，以及脊髓上結構(丘腦、邊緣系統、運動皮層)等[44]。多個頭痛感知研究都支持緊張型頭痛的患者存在對疼痛刺激的敏感性增加和痛覺超敏，這些都表明中樞疼痛處理區的致敏作用參與其中[45]。脊髓傷害性感受通路的致敏解釋了緊張型頭痛患者會出現肌肉壓痛。慢性緊張型頭痛患者對施加在壓痛肌肉上的壓力更敏感，與對照組患者相比，觸診壓力引起患者更強的疼痛反應。這些研究結果可以解釋為脊髓背角和三叉神經核的中樞致敏。在頭痛患者中血小板的一氧化氮合酶活性增加，提示一氧化氮可能參與脊髓的疼痛通路和脊髓水平的中樞致敏[46]。一氧化氮合酶活性增加似乎還與5-羥色胺水平降低有關，而5-羥色胺水平降低也出現在慢性緊張型頭痛的患者中，5-羥色胺水平降低會降低患者生理性抗疼痛的能力[47]。而且頭痛患者血小板中的谷氨酸(一種神經興奮性氨基酸)水平升高，谷氨酸水平升高會導致緊張型頭痛患者的疼痛敏感性增加。同時，顳下頜關節紊亂綜合征[48]、心理疾病[49]、睡眠障礙[50]、下行性疼痛調節功能障礙[51]等問題也可能會引起共同的神經遞質和大腦網絡(下丘腦、腦干等)參與頭痛的發作機制。由于阿片受體存在于中樞或外周傷害性傳入纖維，以及參與下行性疼痛調節的區域，如中腦導水管周圍灰質等，內源性阿片類物質同樣在調節傷害性信息中起重要作用。

4 小 結

偏頭痛和緊張型頭痛作為最常見的2種原發性頭痛疾病，其發病機制到目前仍不完全清楚，復雜而廣泛，涉及遺傳、激素、環境和神經肌肉等因素之間的相互作用。雖然這2種原發性頭痛的一些機制相似，有著共同的病理生理機制，但是這2種疾病的臨床癥狀差異表明了這是2種不同的疾病。因此，科研人員將繼續通過激發性研究、神經化學信號化合物、磁共振成像和血管造影等方法進行有關于這2種頭痛的研究。臨床醫生應當重視這2種頭痛的管理，并且認識到這是一個多學科問題。