介入用金屬材料及其表面改性方法研究進展

雷 姍，王 夢

1 引言

心血管病已經成為全世界人群死亡的首要原因，其死亡患者例數占全球總死亡病例的32%，據推算，2030年我國心腦血管病患人數將多于2.9億，腦卒中和冠心病的患病人數將分別增至3177萬和2263萬。血管介入治療手術(PCI)是一種新型的治療心腦血管疾病的方法，主要是指在醫學影像設備的引導下，將特制的導管、導絲等精密醫療器械經皮膚、血管介入人體，到達病變部位進行局部治療。目前的介入治療手術采用的醫療器械主要是III類醫療器械，其構成主要以醫用高分子材料和醫用金屬材料為主，相比較而言，醫用金屬材料具有的強度高、疲勞性能好、韌性好和優異的可加工性能，是其成為不可取代的生物醫用材料的籌碼。

醫用介入金屬材料種類繁多，如醫用貴金屬、醫用鈷基合金、醫用不銹鋼合金、醫用鈦合金以及醫用形狀記憶合金，而受到成本、材料性能要求等限制，得到廣泛應用的種類并不多。目前作為醫用介入用的金屬材料方面，醫用不銹鋼合金與NiTi形狀記憶合金占據了主導地位，因此也成為了本文主要闡述的研究對象。

2 醫用介入金屬材料

2.1 醫用NiTi形狀記憶合金

NiTi基形狀記憶合金是上世紀60年代發展起來的一種新型合金材料，具有超彈性，良好的形狀記憶特性和低的彈性模量。目前主要已經開發的NiTi合金種類繁多，主要有普通型的NiTi-Cu、NiTi-Co、NiTi-Fe等；寬滯后型的NiTi-Nb；高溫型的NiTi-Hf、NiTi-Pt、NiTi-Pd等。

NiTi合金形狀記憶性能非常優異，具有雙向形狀記憶效應，不僅能回復母相的形狀，還能記住馬氏體的形狀。它也是所有記億合金中發展最早、研究最全面、形狀記憶性能最好、最穩定的合金，即使是多晶合金其超彈性可達8%，而回復應力也可達600MPa。此外因為其非常優異的耐腐蝕性能，使得NiTi合金成為能在人體內最廣泛應用的形狀記憶合金。

目前，醫用NiTi形狀記憶合金在生物醫用方面應用十分廣泛。在心血管疾病治療方面，醫用NiTi形狀記憶合金的應用受到醫生們的青睞，如腔道內支架和心臟與血管支架，血液回收裝置，超彈性導絲材料等等。

2.2 醫用不銹鋼合金

醫用不銹鋼合金是一種鐵基耐蝕合金，它以價格低廉、加工簡易和力學性能優異而成為最早得到臨床應用的醫用介入金屬材料之一。20世紀20年代，領先被植入人體治療骨科疾病的是AISI304不銹鋼（18%Cr-18%Ni型），也很快被用于牙科治療中。隨著二十世紀中期AISI316不銹鋼（含2%Mo）在臨床上的應用，304不銹鋼逐漸退出歷史舞臺。隨著材料技術的不斷發展，目前醫用不銹鋼材料的主流是具有更強耐腐蝕性能、良好生物相容性、優異力學性能的超低碳奧氏體不銹鋼（AISI316L和AISI317L）。

醫用不銹鋼植入人體后的失效可由晶間腐蝕、應力腐蝕等原因導致，因此醫用不銹鋼比工業結構用不銹鋼在化學成分上具有更加嚴格的要求，如更低的C含量，更高的Cr、Ni元素含量以及更低的P、S等雜質元素含量，并對非金屬夾雜物的尺寸作了一定的要求。

醫用不銹鋼和工業用不銹鋼的化學成分國標要求對比。隨著冶金技術以及應用要求的提高，目前國內外的醫用不銹鋼標準中，對C含量的要求均小于0.03%，如ISO 5832 -1 -2007、ASTM F138 -03、GB 4234 -2003等等。

目前，醫用不銹鋼合金主要用作醫用植入材料和醫療器械材料，骨科材料方面主要制作各種規格的肩關節、髖關節、鋼板、螺釘、牽引鋼絲等人工關節材料和骨折內固定器械；齒科材料方面醫用不銹鋼合金主要用于鑲牙、牙齒矯形用的各種輔助器械等；心血管疾病治療方面主要應用于如心臟血管支架、導絲、遠端保護器材料等等。

3 醫用介入金屬材料的表面改性

介入用醫用介入金屬材料通常是與人體的器官或組織直接接觸，其必須滿足安全性、有效性這兩個原則，因此對其性能要求也越來越高，除開醫用金屬的原材料、加工成形方法外，醫用介入金屬的表面狀態如抗溶血凝血性、抗菌性等生物相容性以及表面的親疏水性都十分重要，這關系到人體對介入的醫用介入金屬材料的反應，如由摩擦造成的機械損傷、感染發炎等等。

生物相容性是指材料在與人體接觸反應之后產生的各種生物、物理以及化學等反應，主要用來衡量材料對人體組織有無毒害作用。從廣義上材料與人體的相互作用與反應主要包含兩層含義：

（1）生物材料的變化，即當生物醫用材料在植入或介入人體過程中，人體的生理環境可能會對生物材料造成磨損、腐蝕、降解的作用或者造成其它性能的變化，比如生理腐蝕等。人體內復雜的環境是把雙刃劍，對植入材料可產生強腐蝕而導致其失效，亦可以因為其強腐蝕性可使得生物可降解材料得以作用。人體內的強腐蝕性來自于體液的復雜構成和體溫的作用，體液中它不僅含有各種鹽類，主要是NaCl（0.9%），還有血液、淋巴液、蛋白質及各種有機物等。

（2）生物材料對人體產生的反應，即是否會導致凝血（血栓的形成）、溶血（紅細胞的破壞）、血小板的減少和功能下降、蛋白質酶活性、電解質的平衡以及有無不良免疫反應等等。在血液與介入物材料直接作用時，其生物相容性包含兩個方面：①血液相容性。材料與人體血液發生直接接觸，可能破壞血液環境的平衡，導致血栓形成和溶血；②組織相容性。材料與人體組織發生直接接觸，可能釋放某種或多種元素離子，對組織細胞產生危害。

因此，為了保證材料的生物相容性以及減少材料在介入過程中由于摩擦帶來的組織損傷，對醫用介入金屬材料的表面改性必不可少，目前主要有物理方法、生物方法、化學方法等表面改性方法。

3.1 物理方法

研究發現，植入體的性能依靠的不單單是制作材料，材料的各項物理力學性能也對其有較大的影響。植入體的造型，原材料的硬度、彈力大小以及表面處理技術都會對植入體或介入器械的治療結果產生影響。減少植入體或介入器械的表面粗糙度是其中一種物理方法，降低血栓形成和內膜增生的效果具體可通過機械磨光及電化學拋光達到。但通過電鍍法將Pt、Au等惰性的金屬涂覆在材料表面卻沒有能使其血栓的形成和新生內膜爬覆得到明顯減少。

3.2 生物方法

3.2.1 抗凝血改性

生物醫用金屬材料直接與血液接觸很容易產生凝血現象，原因如下：在植入體或介入器械與血管接觸的瞬間，各類蛋白質將快速附著其表面，形成一層具有多種蛋白質的黏附層。蛋白質是最先吸附在表面的物質，因此體液或血液中的各種成分到達材料表面后將與蛋白質發生一系列的反應，而不是金屬材料本身表面。如果表面吸附的是球蛋白或者纖維蛋白時，將引起血小板粘附在表面，血小板凝血就會導致凝血。同時蛋白質的聚集也容易引起紅細胞粘附，此時很容易發生溶血反應，也就是紅細胞膜破裂，釋放紅細胞素和促進血小板凝集的二磷酸腺昔AD，這兩種物質又重新促進了血小板的吸附、凝聚，從而導致凝血。因此需要對材料進行表面抗凝血改性，來減少血栓的形成。目前主要有以下幾種方法：

（1）肝素固化法。利用肝素的天然凝血抑制作用，在生物材料表面涂覆一層抗凝血活性藥物涂層，使其能在血管內緩慢釋放表面藥物并保持生物活性，這種方法類似于藥物的緩釋，能長期穩定的發揮抗凝血作用。根據生物作用時間的不同，可采用不同的涂覆方式，使藥物時間釋放長短不一Bonan等人實驗中發現肝素藥物涂層確實對減少血小板聚集和血栓的形成有較大的作用。他們在狗的冠狀動脈中植入一肝素藥物涂層支架，跟蹤造影結果表面，實驗組與對照組的血栓、內膜增生情況基本一致。Benestent等人在他的實際試驗案例中發現，數百個使用了涂覆有肝素藥物支架的病人中幾乎無血栓現象的發生。

（2）藥物涂層法。將介入用醫用介入金屬表面作為藥物載體，在藥物送至病變部位后，藥物能夠逐漸脫離載體，達到靶向治療的目的，目前用的較多是紫杉醇和雷帕霉素兩種藥物涂層。就強生公司生產的CyPher雷帕霉素洗脫支架而言，它在治療血管狹窄和閉塞的臨床實驗中表明，其后期再狹窄率較金屬裸支架而言明顯減小。但是這種藥物洗脫支架最大不足在于容易引起晚期血栓的形成。

（3）內皮細胞種植法。內皮細胞是人體組織，相似相容原理可知，如果在介入器械表面體外培養內皮細胞，將大大改善其表面的血液相容性，可達到抗凝血性能的作用。但是將其種植在材料表面后，細胞的生長繁殖速度大不如正常細胞，而且由于其與金屬表面結合力弱，在血管中血流的沖刷下，很有可能將被破壞，所以仍然需要進一步改進方法。

3.2.2 抗菌表面改性

醫用介入金屬材料在介入過程中由于表面容易吸附細菌，這些細菌通常都是都是從表皮開口處開始感染，然后材料表面的細菌將形成一層生物膜，并沿著材料向下繁殖生長進入血液，導致敗血癥的產生。因此需要對醫用介入金屬材料表面進行抗菌修飾。抗菌修飾的原理主要是通過水凝膠類似聚合物的涂層來降低細菌對其表面的附著力，或者以抗菌藥物或藥物試劑作為表面涂層來達到抗菌效果。Brian等人在醫用材料表面涂覆了一層儲存NO氣體的干凝膠薄膜，有效的阻止了葡萄狀球菌入侵，這層儲存的一氧化氮氣體可以有效的防止細菌生物膜的生成，很好的達到了生物抗菌的效果。

3.3 化學方法

醫用介入金屬材料在介入人體過程中，如果表面粗糙或不具有光滑性，將不可避免的對人體的粘膜組織產生機械性的傷害，進而造成病人的疼痛難受或者灼傷感。過去都是采用在材料表面涂上一層潤滑油（如甘油）來達到潤滑的目的，但這種方法得到的潤滑持久性不足。因此，如果能在材料表面涂覆一層光滑涂層將能有效的解決該問題。

生物材料表面的親疏水性可能影響其生物相容性。Chu等人的研究發現，降低材料表面疏水性可通過在其表面引入胺和酞胺等基團來實現。親水性的增加不僅能降低材料表面與器官的界面摩擦帶來的組織損傷，提高表面潤滑性，還可以有利于材料表面白蛋白的吸附，白蛋白之間容易形成一層蛋白保護層，來減少血小板的吸附與聚集，也有利于內皮細胞的粘附。

研究表明增加材料表面親水性的同時也能減少細菌的黏附，這主要與細菌的黏附力降低有關。因此對材料表面親水改性可大大提高其生物相容性。另一方面，若材料表面的疏水性能極強，比如聚四氟乙烯(PTFE)疏水涂層表面因不易吸附血液成分使其具有良好的生物相容性。相比于親水涂層表面更易吸附白蛋白，而一般的疏水涂層表面則容易吸附γ-球蛋白和纖維蛋白，引起血小板的粘附、凝集，以至產生凝血。只有超疏水表面上蛋白與血小板之間的吸附力小于血液內部的凝聚力，才使得超疏水表面具有較好的血液相容性。

水凝膠是一種生物醫學上常使用的一種物質，由于其具有交聯三維網架結構，這種獨特的結構使其具有極強的親水性，它在網架結構中的吸水量可達干重的90%。但水凝膠也有自身的缺陷，即力學性能和持久性能差。因此目前利用水凝膠主要以下面兩種方法為主：一是將其通過化學鍵絡合到其他材料表面，得到一種既具有集體強度，又具有水凝膠性能的復合材料；二是將水凝膠與具有親水基團的單體共聚合，形成新的復合材料。目前，常用的水凝膠材料主要有聚氧化乙烯（PEO）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）這兩種。

3.3.1 聚氧化乙稀(PEO)水凝膠表面改性

如圖1所示，聚氧化乙稀PEO分子在無水狀態下呈現鋸齒形的長鏈結構，而當PEO與水作用之后，具有親水性的醚鍵中的氧原子就被置于長鏈外側與H2O中的氫原子形成氫鍵，具有疏水性的1,2-亞乙基置于鏈內側，整個分子結構呈現曲折型，因此聚氧化乙烯(PEO)是一種親水性極好的水凝膠聚合物。

美國海軍研究中心通過大量研究表明，聚氧化乙稀PEO以相對分子質量從幾萬到上千萬的體系幾乎不具有毒性，并且能被消化系統吸收的少之又少。由于PEO分子結構決定其獨特的性能，如果在材料表面固化聚氧化乙稀(PEO)，可提高抗蛋白吸附能力。Kim等人通過在材料制備具有親水性的聚氧化乙稀(PEO)聚合物涂層，使血液相容性得到了大大的增強。

Fabrizius等人研究表面，含有不飽和端基的PEO具有良好的滅菌效果，同時擁有生物醫用所需的力學性能。聚氧化乙稀可通過多種方式固化在材料表面，例如通過共價鍵接枝，嵌段聚合PEO與基體表面，在材料表面直接吸附用于潤滑改性。由于聚氧化乙稀（PEO）可溶于二甲基甲酞胺、四氫吠喃等有機溶劑，因此可采用噴涂法或者浸泡法等將其涂覆于生物材料表面。但是采用這種化合物制備的涂層在有水的環境是潤滑的，而在其他的環境中不具有親水性。

3.3.2 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）水凝膠表面改性

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是N-乙烯基-2-吡咯烷酮通過聚合形成的高分子聚合物,是一種親水性極好的水凝膠。

PVP分子結構式如圖2所示，其結構中具有一個親和極性、很強親水的性質的內酰胺基團（其偶極矩為40），而其長鏈和分子環上具有親脂性質的非極性的-CH-（亞甲基）和-CH2- （次甲基），這種特殊的分子結構使得聚乙烯吡咯烷酮（PVP）表現出很好的表面活性。另外內酰胺基團含N原子的一端與亞甲基、次甲基相連，另一端的O原子則被裸露，不與任何基團相連。PVP親水性極強，當其與水相遇之后，將迅速吸水形成氫鍵并通過氫鍵絡合形成一層親水凝膠薄膜，大量研究表面，這種水凝膠薄膜類似于一層生物膜，不具有毒性，且可以減少蛋白質和細菌的吸附，具有良好生物相容性。

Tunney等人在硅膠導管和PU導管表面涂覆了PVP并對比了未涂PVP的導管，發現兩種導管表面的親水性和潤滑性都得到了明顯的提高，并且經PVP改性之后表面的吸附細菌的數量和沉積的羥基磷灰石(HAP)的含量明顯減少。

Elto等人開發了一種專門用于進入人體內的醫療器械表面的含有PVP的復合涂層，這種復合涂層遇水或其他液體之后，可顯著的降低表面的摩擦，從而減輕手術過程帶給病人的痛苦。這種涂層非常穩定，PVP涂層與PU管網絡相互纏繞，當其與水接觸就迅速吸水膨脹，形成一層親水凝膠薄膜，這個薄膜可以固定水分子，在幾周之內都不會脫落，穩定性極強。

單一的PVP涂層性能親水性不強，因此制備PVP的涂層成分一般比較復雜，Kazmierska等人制備的PVP系親水涂層其成分就含有尿素、聚乙烯吡咯烷酮PVP、無水甘油、聚亞安酯PUR等。PVP系親水涂層種類繁多，成分也比較復雜，配方一般都比較保密，目前主要應用到介入醫療導管材料（如PU、硅膠管）等表面作為親水涂層以增強潤滑，降低摩擦，減輕病人的痛苦。然而關于PVP系親水涂層應用到醫用介入金屬材料表面的報道卻甚少。

4 結語與展望

由于在介入人體的過程中，醫用介入金屬材料會不可避免的與人體的組織或血管產生摩擦，當這種摩擦力較大時就會對尿道、血管壁等上皮組織造成損傷，引起的病人的疼痛或灼傷感，同時被損傷的組織也容易滋生細菌，并引發炎癥。同時，也可能會造成蛋白的吸附，從而引起血小板、細菌等粘附，并造成凝血、細菌感染等。因此對醫用介入金屬表面的潤滑性和生物相容性改性顯得尤為重要，親水涂層由于具有良好的生物相容性和表面光滑性，可成為醫用介入金屬材料的表面改性的重要手段。

親水涂層在生物醫用介入高分子材料如PU管、硅膠管等的應用研究已經比較多，親水涂層的成分配方各異（如PEO系，PVP系等等），且部分已經實現臨床應用，取得了較好的效果。而對于醫用介入金屬材料表面的親水改性方面的報道甚少，親水涂層與金屬表面作用的機理是否有所不同，制備的方法是否可以借鑒生物醫用高分子材料表面親水涂層的制備方法等仍有待研究。因此可研究采用一種方式簡單且成本較低的手段來制備一種性能優異的醫用金屬基表面親水涂層，并對其親水性及其他相關性能進行評估，該研究定對推進醫用介入金屬材料進一步廣泛應用具有重要的理論意義和應用價值。