兒童Wiedemann-Steiner綜合征合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征1例

嚴鐿展，陳波蓓

溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 耳鼻咽喉科，浙江 溫州 325027

Wiedemann-Steiner綜合征（WSS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其臨床特征為特殊面容、生長發育遲緩、輕中度智力低下、肘部毛發增多 等[1]，部分患者伴有阻塞性睡眠呼吸暫停的癥狀，現將接診的1例WSS合伴阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS）患兒的診治情況報告如下。

1 病例資料

患者，男，9歲，因“反復睡眠呼吸暫停3年”入院，4年前因“發育遲緩”就診，入院時身高僅有110 cm（-4SD），體質量19 kg（-3SD）（SD為參考人群標準差）。特殊面容：眼瞼狹窄、眼裂寬、鼻梁偏低，見圖1。智力發育落后。?？茩z查示雙側扁桃體Brodsky分度法呈3度腫大，見圖2A。鼻內鏡檢查示腺樣體堵塞后鼻孔1/3，見圖2B；多導睡眠監測提示中度OSAHS，其中睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index, AHI）為16次/h，最低SpO2為83%，兒童OSAHS疾病特異性生活質量調查（OSA-18）量表由監護人完成，其結果為88分，重度影響患兒生活質量；患兒基因組DNA全外顯子組測序后提示KMT2A基因出現雜合突變，染色體位置：Chr11:118347692，基因突變信息：NM-001197104: exon4:c.3330dupT，合子類型：Het，其父母及弟弟均未檢出基因異常，見圖3。初步診斷為WSS；OSAHS”。

圖1 患兒正面照和側面照

圖2 在70°內鏡下的扁桃體圖和腺樣體圖

圖3 患者家族譜系

入院后完善胸片、血常規、肝腎功能、凝血功能等術前常規檢查后提示無明確手術禁忌證，行全麻下雙側扁桃體等離子切除術及內鏡下腺樣體等離子切除術，麻醉過程由經驗豐富的高年資麻醉醫師進行，麻醉前采用美國麻醉協會（American Society of Anesthesiologists, ASA）評分評估麻醉風險，不使用鎮靜劑及肌松藥物以減少上氣道塌陷，采用指端血氧監護和多導聯心電監護，密切關注SpO2、呼氣末CO2分壓、心電圖等以避免通氣不足和心律失常事件的發生；手術完成，順利拔管，在術后階段，該患者在復蘇室給予吸氧心電監護2 h，SpO2保持在95%以上。術后回病房后進行心電監護、一級護理、全流飲食護理，未出現手術并發癥。術后兩周復查，?？企w檢示雙側扁桃體窩白膜脫落，睡眠呼吸暫停等癥狀明顯減輕，復評OSA-18量表結果為62分，術后1個月復評OSA-18量表結果為58分，為輕度影響患兒生活質量，術前術后量表指標改變為+1.67分，顯著改善了患兒的生活質量（變化值＞1.50為顯著改善）。

2 討論

WSS是一種非常罕見的多發性先天性畸形綜合征，表現為常染色體顯性遺傳。KMT2A基因也稱為混合譜系白血病（mixed lineage leukemia, MLL）基因，編碼一種組蛋白甲基轉移酶，介導染色質修飾，并在發育過程基因表達控制中發揮關鍵作用[1]。KMT2A還通過組蛋白H3K4的甲基化來控制與這些過程有關的轉錄因子（如HOX和WNT基因）的表達，從而參與調節造血等功能[2]。WSS特點是發育遲緩、智力障礙、身材矮小、多毛癥以及獨特的面部外觀等。WSS發病率估計低于1/100萬，最早在1989年發現，在2000年其定義為一種臨床綜合征，臨床表現形式多變，特殊面容包括眼瞼下垂狹窄、眼距寬、長睫毛、濃眉、鼻梁增寬、人中長、低位耳等；其他可能出現的臨床表現還有肌張力降低、小手小腳、動脈導管未閉、行動困難等[3]。在過去10年中，包括全外顯子組測序在內的下一代測序技術的使用越來越多，識別出越來越多的攜帶KMT2A突變的個體。世界各地都有各種WSS病例的報道，它們表現出很大的表型異質性，不同種族都會有不同的表型，這突出了與WSS相關的廣泛的表型譜[4]。MENDELSOHN等[5]發現并描述了WSS新的表型特征，包括骨齡顯著增加、腎結構異常和多毛癥的變異模式。其他并不常見的臨床表現包括低免疫球蛋白水平的免疫缺陷、WSS臨床相關并發癥中的耐藥性癲癇性腦病、容易發生尿路感染、周期性呼吸道感染和復發性中耳炎、心血管異常等[1，5-6]。本例表現為眼裂狹小、眼距寬的特殊面容，但沒有肘部多毛這一典型特征，有生長發育遲緩、輕中度智力殘疾等臨床特征，且基因組DNA全外顯子組測序后提示KMT2A基因出現雜合突變。

2019年國際WSS基金會統計了關于WSS患者在消化、神經發育、骨骼發育、智力發育、心臟疾病等各個方面的數據，其中也提到了關于此類患兒睡眠問題，數據顯示85%的被采訪患兒有不同的睡眠問題，25.13%的患兒有打鼾癥狀，24.06%的患兒有難入睡的問題，14.97%患兒有阻塞性睡眠呼吸暫停癥狀[3]。針對這部分患兒解決阻塞性問題，也就可以從根本上緩解患兒的癥狀。

兒童OSAHS是指兒童睡眠過程中頻繁發生部分或完全上氣道阻塞，干擾兒童的正常通氣和睡眠結構而引起的一系列病理生理變化，以睡眠時張口呼吸、打鼾、憋醒、夜驚等為主要表現。主要病因多為扁桃體肥大、腺樣體肥大，還有肥胖、顱面畸形、神經肌肉疾病等因素[7]。確診為OSAHS且臨床檢查符合腺樣體和（或）扁桃體肥大的患兒，無手術禁忌時，推薦腺樣體和（或）扁桃體切除術作為中重度OSAHS患兒的首選治療[7]。OSAHS合并有WSS患兒的手術風險增加，術后效果未知。本例患者在經過嚴格術前檢查及詳盡病史問詢后采取手術治療，且術后效果良好。

目前對于該綜合征并發的多器官畸形及功能異常可進行相應的治療。大多數WSS患者都有發育遲緩的特點，在垂體功能檢查提示生長激素缺乏時，結合垂體MRI檢查排除垂體其他病變后，重組人生長激素治療可考慮用于治療其發育遲緩。有研究顯示此類患者進行房缺修補術等心臟手術后預后良 好[8]，也有進行其他器官手術的案例，說明此類患兒可以承受全麻手術。

麻醉手術的風險主要有兩方面，一方面是OSAHS患兒在睡眠時出現的低氧血癥以及呼吸暫停事件對于麻醉安全性的影響，患者在接受麻醉藥物時會加重上氣道塌陷，降低通氣反應、損害喚醒反應，全身麻醉藥以劑量依賴的方式降低上氣道擴張肌的活動致氣道收縮，氟烷類藥物會降低人體對低氧血癥和高碳酸血癥的通氣反應，導致圍手術期睡眠呼吸暫停事件加重，從而增加患者發生術后并發癥的風險[9]。對此，術前麻醉師可采取ASA評分、柏林量表評估OSAHS風險程度，睡眠呼吸暫停初篩量表評價OSAHS及其術后并發癥的風險等。全面評估手術風險，盡量不使用鎮靜劑、肌松藥，減少上氣道塌陷。另一方面是WSS患兒身體機能的缺陷對于麻醉承受能力的影響，麻醉藥物可能引起癲癇、心律失常等并發癥；七氟醚類在麻醉誘導期間有引起癲癇的潛力，即使在沒有癲癇的兒科患者中也可以觀察到；吸入麻醉藥如安氟醚、七氟醚、笑氣等可造成竇性心動過速[10]；對此，術前麻醉醫師評估其氣道條件、心肺承受能力及相關病史十分重要；根據身體狀況選擇合適的麻醉劑量，術中密切監測患兒的SpO2、心電圖、呼氣末CO2分壓、潮氣量等；及時糾正不良誘發因素如麻醉深度、缺氧、CO2蓄積、疼痛刺激等；在術后監測電解質酸堿平衡、體溫、血流動力學以及術后疼痛等因素，防止患兒術后并發癥的發生。此類患兒術后特殊的心理輔導宣教也十分重要。對于此類患兒的手術治療OSAHS的療效以及風險仍存在未知可能，做好圍手術期的監護護理，可以將手術風險降低。