沙庫巴曲纈沙坦對老年擴張型心肌病繼發慢性心力衰竭病人心臟功能及運動耐量的影響

陳會校，李 娟，柴巧英，張 巍，劉存祥，韓繼如，房健健

目前，擴張型心肌病病人臨床治療多采用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑等，但其在延緩病情進展及降低死亡率方面療效欠佳[1-3]。沙庫巴曲纈沙坦屬于雙效神經拮抗劑，其中纈沙坦通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，可舒張血管，減輕心臟負荷并改善水鈉潴留。腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲通過拮抗腦啡肽酶活性，上調利鈉肽系統活性以達到排鈉、利尿及擴血管目的[4]。國外學者報道，以上兩類藥物協同作用可有效改善病人慢性心力衰竭癥狀，較以往ACEI/ARB類藥物具有優勢，并已被美國心臟病學會(ACC)/歐洲心臟病學會(ESC)推薦為首選藥物[5]；目前我國在老年擴張型心肌病繼發慢性心力衰竭人群中應用該類藥物相對較少。本研究旨在觀察沙庫巴曲纈沙坦對老年擴張型心肌病繼發慢性心力衰竭病人心臟功能及運動耐量的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析邯鄲市第一醫院2017年1月—2018年6月收治的178例老年擴張型心肌病繼發慢性心力衰竭病人臨床資料，將所有病人按照治療方法分為對照組(97例)和觀察組(81例)。納入標準：符合擴張型心肌病診斷標準[6]；美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級[7]；收縮壓≥100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；年齡≥65歲；病人及家屬知情同意。排除標準：其他原因導致心力衰竭或心臟擴大；慢性心功能不全急性失代償期；心源性休克；嚴重腎功能不全；血清K+>5.4 mmol/L；對本研究藥物過敏或過敏體質；臨床資料不全。停藥標準：收縮壓<90 mmHg或出現明顯低血壓癥狀；因藥物不良反應無法耐受；治療過程中血清K+≥5.5 mmol/L。本研究方案經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 所有病人均給予常規抗心力衰竭干預，包括靜臥休息、調脂、抗血小板及營養支持等措施；急性期根據相關診療指南使用阿片類、洋地黃類或毛花苷類藥物、利尿劑、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB及硝酸酯類等；必要時給予重組人腦利鈉肽(rh-BNP)靜脈輸注，初始劑量為為1.5 μg/kg，若收縮壓>90 mmHg改為0.01 μg/(kg·min)泵注；若收縮壓<90 mmHg則應停藥，待收縮壓恢復后再繼續給予0.005 μg/(kg·min)持續泵注。對照組加用貝那普利口服，初始劑量為每日5 mg，并逐漸加量至每日20 mg維持；觀察組加用沙庫巴曲纈沙坦口服，初始劑量每日100mg，并逐漸加量至每日200mg維持劑量。兩組療程均為12個月。

1.3 觀察指標 ①臨床資料包括年齡、性別、腎小球濾過率(GFR)、收縮壓、血清K+、合并慢性基礎疾病及

用藥情況。②左室射血分數(LVEF)測定采用飛利浦IE33型彩色多普勒超聲診斷儀。③N末端B型鈉尿肽原(NT-proBNP)水平檢測采用放射免疫法，試劑盒由中杉金橋生物技術有限公司提供。④隨訪12個月記錄再次入院和死亡情況。⑤6 min步行距離(6 MWT)。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較(見表1)

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組LVEF、NT-proBNP及6MWT比較 治療后，兩組LVEF、NT-proBNP及6MWT均優于治療前(P<0.05)，且觀察組均優于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組LVEF、NT-proBNP及6MWT比較(±s)

2.3 兩組再次入院率和死亡率比較 隨訪12個月，對照組和觀察組中分別有1例因收縮壓<90 mmHg且伴明顯低血壓癥狀停止用藥，未見高鉀血癥及血管性水腫。觀察組再次入院率低于對照組(P<0.05)，兩組總死亡率和心源性死亡率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組再次入院率和死亡率比較 單位：例(%)

3 討 論

已有研究顯示，缺血性心肌病病情發生發展與心肌細胞肥大、局灶性壞死及彌漫性纖維瘢痕組織形成關系密切[8]；若病情發展可進一步誘發心力衰竭出現，臨床死亡率居高不下。目前，擴張型心肌病已成為導致慢性心力衰竭發生的重要病因之一，臨床可見LVEF顯著降低，多由于心力衰竭進展及惡性心律失常發生而致死[9]。

擴張型心肌病繼發慢性心力衰竭尚無有效治療方法，以往傳統藥物、器械輔助及心臟移植治療均存在優缺點[10]。有研究認為，擴張型心肌病繼發慢性心力衰竭應將阻斷神經內分泌系統過度激活和心肌重構放在首位[11]。沙庫巴曲纈沙坦已證實能抑制RAAS和腦啡肽酶活性。相關研究證實，沙庫巴曲纈沙坦可有效控制慢性心力衰竭病人病情進展，降低再次住院率和遠期死亡風險，臨床獲益優于ACEI[12]。國外心力衰竭指南推薦，LVEF降低且癥狀明顯的慢性心力衰竭病人應首選沙庫巴曲纈沙坦，僅在病人無法耐受時改為ACEI類或ARB類藥物[13]。沙庫巴曲能有效降低腦啡肽酶降解血管活性肽水平，上調血漿內皮素及血管緊張素Ⅱ表達，與纈沙坦協同可增強心血管保護作用。沙庫巴曲纈沙坦已證實可有效改善內皮依賴性血管舒張功能和血管順應性，下調組織金屬蛋白酶抑制劑和轉化生長因子表達水平，延緩心肌纖維化進程[14]。

本研究結果顯示，治療后，兩組LVEF、NT-proBNP及6MWT均優于治療前(P<0.05)，且觀察組均優于對照組(P<0.05)。證實沙庫巴曲纈沙坦在增加老年擴張型心肌病繼發慢性心力衰竭病人心臟射血量、保護心臟功能及提高運動耐量方面具有優勢。國外一項長期隨訪研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭，病人全因死亡率、心血管死亡率及因心力衰竭再次住院率分別為16%、21%、20%[15]。有研究證實，沙庫巴曲纈沙坦可降低急性心力衰竭病人NT-proBNP水平[16]，但有關沙庫巴曲纈沙坦治療老年擴張性心肌病繼發慢性心力衰竭研究較少。本研究結果顯示，觀察組再次入院率顯著低于對照組(P<0.05)，與以往報道結果[13]一致；兩組總死亡率和心源性死亡率比較差異無統計學意義(P>0.05)，分析可能與隨訪時間相對較短、納入樣本量有限等有關。國外研究證實，沙庫巴曲纈沙坦嚴重不良反應發生風險較低，與ACEI/ARB相比未增加藥物風險[17]。本研究隨訪12個月，對照組和觀察組中分別有1例病人因收縮壓<90 mmHg且伴有明顯低血壓癥狀而停止用藥，未見難以糾正的高血鉀及血管性水腫病例。

本研究存在一定不足：除單中心、小樣本及非隨機對照設計等可能造成偏倚外，未對年齡>85歲人群、出院前后服藥、LVEF及NYHA分級進行亞組分析，今后有待進一步研究明確結論。綜上所述，在抗心力衰竭基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦治療老年擴張型心肌病繼發慢性心力衰竭能有效保護病人心臟功能，提高運動耐力，并有助于降低再住院風險，總體療效優于單用貝那普利。