我國腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗監管現狀研究 Δ

劉強 ，盧夢情 ，胡洪果 ，陳亮江 ，姚文兵 （.中國藥科大學國際醫藥商學院/國家藥品監督管理局藥品監管創新與評價重點實驗室，南京 98；.深圳市衛生健康發展研究和數據管理中心，廣東 深圳 58000；.重慶藥友制藥有限責任公司，重慶 40）

惡性腫瘤是目前威脅人類健康的重要疾病之一。2020年全球癌癥數據顯示，全球新發癌癥1 929萬例，其中中國457萬例，占全球病例的23.7%；全球癌癥死亡996萬例，其中中國300萬例，占全球病例的30.1%；中國癌癥新發及死亡病例數均位居全球首位[1]。癌癥的傳統治療手段包括手術治療、放療、化療及靶向治療，這些治療手段均存在整體療效不理想、患者的長期生存率低等局限性[2]。腫瘤免疫療法是一種通過激活人體自身免疫系統，恢復機體的抗腫瘤免疫反應，從而識別并清除腫瘤細胞的治療方法。該療法能使患者獲得動態的、持續的抗腫瘤免疫應答，降低腫瘤復發率，甚至實現臨床治愈[2]。研究顯示，幾乎所有的癌癥患者都會產生腫瘤新生抗原，這些抗原不僅具有腫瘤特異性，亦具有個體差異性[3]，這為精準治療惡性腫瘤帶來了新的希望。

藥物臨床試驗主要用于發現或驗證試驗藥物的作用和不良反應，或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性[4]。對藥物臨床試驗全過程進行監管有利于確保產品的安全性、有效性、質量可控性。腫瘤新生抗原疫苗具有類型多樣化、精準化與個體化的特性，加之其作用機制與傳統小分子或生物大分子藥物有明顯區別，這給其臨床試驗監管帶來了挑戰。腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗的監管科學建設是一項涉及政策法規、科學倫理、監管方法和技術評價等多方面的系統工程，然而我國在腫瘤新生抗原疫苗監管政策上尚處于探索期，其理論研究及實踐相對較少。目前，尚無研究從全局角度分析我國腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗的監管現狀，討論其中存在的問題。為此，本文以我國現行法律法規框架為基準，結合實際案例，系統、全面地分析腫瘤新生抗原疫苗的監管屬性、臨床試驗監管模式及存在的問題，旨在為我國腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗監管體系的構建提供參考。

1 相關概念及監管屬性

1.1 相關概念

1.1.1 腫瘤新生抗原 腫瘤新生抗原是指在腫瘤細胞表達的異常蛋白經過酶解后形成的免疫原性多肽，具有患者差異性[2]。

1.1.2 腫瘤新生抗原疫苗 腫瘤新生抗原疫苗是以新生抗原作為媒介，激活患者特異性免疫反應，從而發揮腫瘤殺傷作用的“藥物”。由于不同患者的新生抗原存在差異性，腫瘤新生抗原疫苗屬于定制型的“一人一藥”。腫瘤新生抗原疫苗有多種形式，主要有樹突狀細胞（dendritic cell，DC）疫苗、核酸疫苗、病毒載體疫苗、多肽/蛋白疫苗[5]。腫瘤新生抗原疫苗的研究流程包括：收集患者腫瘤組織樣本并進行相應的基因測序；根據基因測序結果，結合生物信息學手段篩選出腫瘤新生抗原；根據篩選出的腫瘤新生抗原，生產相應的腫瘤新生抗原疫苗；對相應的患者給予腫瘤新生抗原疫苗治療。腫瘤新生抗原疫苗研究流程見圖1。

圖1 腫瘤新生抗原疫苗研究流程

1.2 相關監管屬性界定

1.2.1 監管屬性 醫療技術是指醫療機構及其醫務人員以診斷和治療疾病為目的，對疾病做出判斷，幫助患者恢復健康而采取的醫學專業手段和措施。藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應證或者功能主治、用法和用量的物質。基于“1.1.2”項下對腫瘤新生抗原疫苗概念的描述及上述定義可知，腫瘤新生抗原疫苗具有醫療技術與藥品的雙重屬性。由于藥品的監管類別多樣，下文展開詳細論述。

1.2.2 藥品監管類別 細胞治療是指應用人的自體、同種異體細胞，經體外操作后回輸人體的治療方法。這種細胞的制備包括細胞在體外的擴增、篩選及給予藥物或其他能改變細胞生物學行為的處理，經過相關檢驗合格的細胞可用于疾病治療[6]。DC疫苗是在體外加載新生抗原的細胞制品。由此可知，腫瘤新生抗原DC疫苗屬于治療用生物制劑中的免疫治療產品。

基因治療是指以改變細胞遺傳物質為基礎的醫學治療，按基因導入的形式分為體外基因導入及體內基因導入兩種形式。后者是將基因通過適當的導入系統直接導入人體，其制品形式是基因工程技術改造的病毒或者是重組DNA、RNA等遺傳物質及其復（混）合物[6]。因此，腫瘤新生抗原疫苗中的核酸疫苗和病毒載體疫苗屬于基因治療中的體內基因導入，為治療用生物制劑。

多肽疫苗是按照病原體抗原基因中已知或預測的某段抗原表位的氨基酸序列，通過化學合成技術制備的多肽分子。因此，盡管多肽疫苗具備化學藥“往往通過化學合成技術生成，分子結構相對較小”的性質，但其又具備免疫原性、生物活性的生物制品屬性，產業界對其監管屬性鑒別不明晰。這使得多肽疫苗在新藥研究申請（investigational new drug，IND）時無法明確申請類別是生物制品還是化學藥品；與此同時，不明確的監管屬性加大了腫瘤新生抗原多肽疫苗在臨床試驗實施過程中的監管難度，其很難按照生物制品或化學藥的法規進行質量控制。

2 我國腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗的監管模式及實際案例

基于以上腫瘤新生抗原疫苗的監管屬性分析，臨床試驗有兩種監管模式：一是按照藥品進行臨床試驗監管，又稱為制藥企業發起的臨床試驗（industry-sponsored trial，IST）。IST是以藥品注冊為目的，由制藥企業發起的臨床試驗。制藥企業向國家藥品監督管理局（Na‐tional Medical Products Administration，NMPA）申請，獲得批準后，再委托NMPA與國家衛生健康委共同認定的醫療機構開展試驗。二是按照第三類醫療技術監管，其屬于研究者發起的臨床試驗（investigator-initiated clini‐cal trial，IIT）。IIT是指醫療衛生機構開展的，以個體或群體為研究對象，研究疾病的診斷、治療、康復、預后、病因、預防及健康維護等活動[7]。相較于IST需獲得NMPA的嚴格審批標準，IIT僅需在省級衛生健康委備案并通過醫院倫理委員會審批，審批程序相對簡易。這使得研究者可以通過IIT對新技術或新產品進行初步臨床驗證，而當研究結果較佳且擁有大量臨床數據支撐時，再按照藥品向NMPA申報臨床試驗，從而助推前沿新技術或新產品的產業化，推廣臨床應用。因此，本研究將分別概述IST、IIT的監管政策，并列舉對應的具有代表性的腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗實際案例進行說明。

2.1 腫瘤新生抗原疫苗的IST監管模式及實際案例

IST是在研新藥通過IND申請之后，由制藥企業發起以注冊為目的的臨床研究。2022年10月，國家藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）起草了《腫瘤治療性疫苗臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》，為腫瘤治療性疫苗的研發和注冊申報的申辦者提供關于早期探索性臨床試驗及確證性臨床試驗的研究參考。此外，申請人與CDE的溝通交流會在IST過程中具有重要意義[8]。溝通交流會分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3種會議類型，申請人可在臨床研發不同階段就關鍵技術問題提出溝通交流申請，每類會議針對不同情況開展，例如臨床前研究與臨床試驗實際劑量和給藥程序的相關性缺少普遍適用的估算標準。Ⅰ類會議主要探討：（1）藥物臨床試驗過程中遇到的重大安全性問題；（2）突破性治療藥物研發過程中遇到的重大技術問題；（3）其他規定情形。Ⅱ類會議主要包括：（1）新藥臨床試驗申請前會議；（2）藥物Ⅱ期臨床試驗結束/Ⅲ期臨床試驗啟動前會議；（3）新藥上市許可申請前會議；（4）風險評估和控制會議。Ⅲ類會議主要探討除Ⅰ類和Ⅱ類會議之外的其他情形。

目前我國僅有一項腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗向NMPA申報，為武漢華大吉諾因生物科技有限公司（以下簡稱“華大吉諾因”）的靶向新生抗原自體免疫T細胞注射液（以下簡稱“Neo-T注射液”）。該產品的IND申請于2019年9月獲得NMPA正式受理，2020年1月獲得了NMPA的臨床試驗默示許可，成為國內首個被批準開展注冊臨床試驗的腫瘤新生抗原細胞治療藥物。2021年12月，該注射液的Ⅰa期臨床試驗在中山大學附屬腫瘤醫院正式啟動[9]。“Neo-T注射液”屬于細胞治療藥物，而我國經過歷年的探索，在細胞和基因治療領域已形成較為成熟的監管體系。例如2021年，復星凱特生物科技有限公司CAR-T細胞阿基侖賽注射液作為藥品已正式獲批，這為細胞類型的腫瘤新生抗原疫苗奠定了良好的監管基礎。據了解，“Neo-T注射液”的IND獲批得益于華大吉諾因早期通過與中山大學附屬腫瘤醫院聯合開展IIT試驗（試驗號NCT02959905），積累了大量的臨床經驗和試驗數據。

在IST監管方面，“一人一藥”的腫瘤新生抗原疫苗雖然精準，但是NMPA既往的審評都是基于某一種藥物在特定適應證人群中使用，建立統一的標準和技術要求開展審評。針對“一人一藥”的個性化治療藥物，尚未形成切實可行的審評思路和審批標準，審批難度大，存在諸多難點[10]。由于體細胞突變的發生具有位點隨機性，每位患者的抗原存在差異，這意味著腫瘤新生抗原疫苗屬于精準醫學范疇。腫瘤新生抗原疫苗具有一個患者一個治療方案的特點，此種治療是否需要按照開發新藥的標準進行全套的臨床前研究和臨床試驗，以及如何保障單個患者的安全性和有效性尚無規范統一的標準。因此監管部門需要不斷思考以腫瘤新生抗原疫苗為代表的精準醫學時代如何轉變藥物監管技術。

2.2 腫瘤新生抗原疫苗的IIT監管模式及實際案例

IIT作為非注冊類臨床試驗，其臨床數據無法直接用于新藥臨床試驗申請，但可為新藥注冊上市提供支持性證據，目前已成為臨床研究中非常重要的一種形式[11]。如《已上市抗腫瘤藥物增加新適應癥技術指導原則》和《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》均指出高質量的IIT結果也可用于藥品注冊審評或支持已上市抗腫瘤藥物增加腫瘤領域新適應證[12―13]。此外，NMPA也在探討IIT數據用于支持細胞和基因治療產品注冊審評的條件[14]。因此，高質量的IIT對于新技術或新產品的臨床推廣有極大促進作用。

截至2021年底，我國腫瘤新生抗原疫苗共有11項臨床研究在中國臨床試驗注冊中心（http：//www.chictr.org.cn/）登記，除去華大吉諾因登記的Neo-T注射液臨床試驗外，其余均是以IIT形式開展的非注冊臨床研究。

對于新技術的IIT，申辦者需要通過省級衛生健康委備案審批；其他大部分IIT的立項批準、倫理審核、監督管理等則由各執行臨床試驗的學術機構和醫療機構自行審批執行[15]。目前我國IIT的具體管理尚缺乏明確的標準，醫療機構參照我國《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good Clinical Practice，GCP）、人用藥品注冊技術要求國際協調會議頒布的指導原則中GCP要求及國內外臨床研究規范和要求，并結合醫療機構具體情況，規范實施IIT。IIT倫理審查目前主要由醫療機構IIT倫理審查部門和管理部門承擔，其中倫理審查主要參照2016年頒布的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》；醫療機構管理可參考2014年《醫療衛生機構開展臨床研究項目管理辦法》和2020年《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法（征求意見稿）》開展相關工作。

為支持和鼓勵醫療機構開展臨床研究，部分地區頒布了適合臨床研究的管理方案。如2019年上海市發布《關于加強本市醫療衛生機構臨床研究支持生物醫藥產業發展的實施方案》，同年北京市頒布《北京市加強研究型病房建設的意見》，2022年江蘇省公布《關于加強全省醫療衛生機構臨床研究工作的指導意見》。此外，國內一些醫療機構已經設立了專門的臨床研究管理機構，并制定了相應的內部規范，如中山大學附屬腫瘤醫院制定了《研究者發起的臨床試驗運行管理制度和流程》，中國醫學科學院血液病醫院制定了《研究者發起的臨床研究暫行管理辦法》。上述管理標準都建立在GCP標準之上，包括申請流程、數據管理、是否接受制藥公司的資金支持等，確保科研工作的科學化和受試者的利益。對于IIT的設計指導、統計分析等，由各部門或中心提供技術支援，但整個過程的管理與質量控制卻很少見。

目前我國以紐安津生物科技有限公司（以下簡稱“紐安津”）為腫瘤新生抗原疫苗的代表企業在完成IIT的基礎上逐步向IST過渡。自2017年起，紐安津已在多家三級甲等醫院開展臨床研究，累計完成200多例真實臨床樣本的新生抗原優選分析及體外試驗驗證，以及近70例患者的腫瘤新生抗原個體化多肽疫苗治療及隨訪試驗，初步驗證了該產品的安全性及有效性[16]。

基于以上分析，腫瘤新生抗原疫苗以IIT的方式開展，可以在當前IST監管體系尚未建立的背景下，為積累前期的臨床試驗經驗和數據提供支持，不斷優化試驗治療方案、提高試驗質量，探索更高臨床獲益的特定適應證，為逐步向IND申請過渡并按照藥品進行監管積累經驗，從而更安全、有效地造福患者。因此，如何建立腫瘤新生抗原疫苗IIT與IND的有效銜接是一個值得深入討論的監管問題。

3 我國腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗監管存在的問題

目前，我國腫瘤新生抗原疫苗的研究規模、每年新增研究數量僅次于美國，已成為世界上腫瘤新生抗原疫苗臨床研究最活躍的地區之一，并在部分疾病領域取得了一定的研究成果。但總體上，患者的臨床獲益及產業發展狀況與國際先進水平仍有明顯差距。腫瘤新生抗原疫苗在我國現階段發展的主要矛盾是其臨床試驗監管體系建設滯后于產業發展速度，主要表現在以下幾個方面：（1）雙軌制監管帶來的挑戰；（2）IIT數據用于IND缺乏有效銜接；（3）臨床試驗監管指導原則有待完善。

3.1 雙軌制監管帶來的挑戰

雙軌制在腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗監管層面既有優點又有缺點。優點是相對于IST，IIT更為簡單快捷，這極大助益了我國腫瘤新生抗原疫苗快速發展，亦是我國非注冊類腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗數量逐年增加的重要原因；缺點是由于腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗剛剛起步，IIT缺乏更為詳細的監管細則。IIT與IST兩類研究相互交錯，若腫瘤新生抗原疫苗以藥品屬性進行監管，由于其研制流程復雜，致使“一人一藥”的臨床試驗監管存在諸多難題，具體體現為：（1）無法建立如“千人一藥”統一的標準來衡量腫瘤新生抗原篩選的科學性；（2）無法在短時間內對每位患者的藥物制定質量標準并進行藥學研究；（3）腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗申請無法提供該定制藥物非臨床研究的安全性和有效性數據。然而，若腫瘤新生抗原疫苗以醫療技術屬性進行監管，該監管模式盡管在一定程度上會降低臨床試驗的準入門檻并縮短試驗時間，但存在如何確保腫瘤新生抗原疫苗研制過程達標等問題。

2021年，國家衛生健康委在對十三屆全國人大三次會議第4371號建議的答復中稱“我委一直鼓勵和支持干細胞、免疫細胞等研究、轉化和產業發展。干細胞、免疫細胞等細胞制劑具有明顯藥品屬性。國家藥品監管部門已經為相關制劑通過藥品審批制定配套政策，審批后可以迅速廣泛應用，既有利于保障醫療質量安全，又有利于產業化、高質量發展”[17]。2022年，NMPA發布《細胞治療產品生產質量管理指南（試行）》。這一系列舉措表明我國對細胞療法的監管有望從“雙軌制”轉為作為藥品進行規范監管的“單軌制”。由于腫瘤新生抗原DC疫苗屬于細胞制劑，將其監管模式的轉變將為腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗監管模式發展提供借鑒。

3.2 IIT數據用于IND缺乏有效銜接

近年來，我國新生抗原疫苗研究發展迅速，臨床試驗的數量和規模大幅增加，很多研究機構通過IIT積累了大量的臨床研究數據。從審批流程角度看，IIT審核期限更短、開展要求相對較低，這促進了腫瘤新生抗原疫苗的發展。然而，從政策支持角度看，目前我國腫瘤新生抗原疫苗存在按照藥品或者醫療技術申報兩種形式，我國最新的政策導向與世界主流國家的監管模式均更加傾向于按照藥品管理相關要求，在《藥品生產質量管理規范》條件下進行生產并開展符合GCP要求的注冊臨床試驗。同時，在成果應用上，高質量的IIT結果也可作為支持IND申請的基礎。因此，基于高質量的IIT研究數據申報IND是當前腫瘤新生抗原疫苗的發展趨勢。目前，我國僅有華大吉諾因的腫瘤新生抗原疫苗IIT研究被成功應用于IND申報，未來如何充分將腫瘤新生抗原疫苗的非注冊臨床試驗研究數據應用于IND申報是監管部門和制藥企業應當共同思考的問題。

3.3 臨床試驗監管指導原則有待完善

腫瘤新生抗原疫苗組織來源和體內作用等因素的復雜性決定了該疫苗的藥理毒理研究、設計與開展臨床試驗、安全性及有效性評價是監管的難點與重點。2011年，美國經學界和產業界的共識發布了《行業指南：治療性腫瘤疫苗臨床試驗注意事項》，對早期（Ⅰ、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期）腫瘤治療臨床試驗中需注意的問題提出了一系列指導性意見，以指導醫藥企業、高校及科研院所、醫療機構實施臨床試驗。2022年10月，我國初步形成了《腫瘤治療性疫苗臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》。然而，在此之前由于缺乏臨床試驗實施細則或共識、針對性技術指南和評價原則，多數臨床試驗設計與執行主要取決于研究團隊的科學素養，獲得CDE許可的臨床試驗案例不多。指導原則的頒布使得醫藥企業和醫療機構擁有了一個更為透明的監管指導框架，但其在臨床試驗中的具體應用仍需依據新形勢的要求不斷優化完善。

4 結語

腫瘤新生抗原疫苗研究發展迅速，未來幾年內將在惡性腫瘤等疾病治療方面占有重要地位。對于腫瘤新生抗原疫苗，我國目前采取藥品注冊制和醫療技術備案制并行的雙軌制監管模式。無論何種監管模式，腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗階段存在諸多監管問題，如IIT數據用于IND缺乏有效銜接、臨床試驗監管指導原則有待完善等。鑒于腫瘤新生抗原疫苗臨床研究過程中面臨的問題相較于傳統醫藥產品更加復雜，其監管相關方較多，包括醫療機構（臨床研究、倫理、質控、管理等）、監管部門（衛生健康委、藥監局、倫理委員會等）、協作企業，且監管科學建設是一項涉及政策法規、科學倫理、監管方法和技術評價等的系統工程。因此本團隊下一步將針對腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗過程中面臨的瓶頸問題開展研究，深入調研，廣泛收集業內專家、研發企業和臨床機構的意見，加強與NMPA重點實驗室和監管科學基地的合作，提前布局重點熱點問題研究，為監管決策提供支持。