黃芪治療系統性紅斑狼瘡的研究進展

張賢彬,廖 垚,殷 貝,時倩琳,李佑生

（1.暨南大學,廣東 廣州 510000；2.廣州中醫藥大學第二附屬醫院,廣東 廣州 510000；3.廣東省深圳市人民醫院/暨南大學第二臨床醫學院/南方科技大學第一附屬醫院,廣東 深圳518020）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種發病原因復雜,以自身多系統多臟器受累、反復發作、體內存在大量自身抗體為主要臨床特點的自身免疫性疾病。目前臨床以腎上腺皮質激素、抗瘧藥、免疫抑制劑及生物制劑治療為主[1]。近年來,隨著對該病發病機制的深入了解及臨床水平的提高,在治療SLE中是否合理運用中藥黃芪進行治療存在爭議。故本文綜述近年來應用黃芪治療SLE的研究進展,以期為臨床運用黃芪治療SLE提供參考。

1 SLE的中醫病因病機

SLE的病因病機復雜,與古籍記載的“陰陽毒”“周痹”“日曬瘡”“鬼臉瘡”“蝴蝶斑”相似。《金匱要略》曰:“陽毒之為病,面赤斑斑如錦紋,咽喉痛,唾膿血,五日可治,七日不可治,升麻鱉甲湯主之。”“陰毒之為病,面目青,身痛如被杖,咽喉痛。五日可治,七日不可治,升麻鱉甲湯去雄黃、蜀椒主之。”該病為內因與外因共同致病,先天稟賦不足是發病基礎。《素問·陰陽應象大論》曰:“夫精者,身之本也。”腎藏精,腎精是先天的物質基礎,腎精匱乏,加之脾胃虛弱,后天乏源,久病脾虛及腎,后天不能充養先天,陰陽失調而發病。邵杰[2]認為,腎陰虧虛是SLE發病的根本原因,是該病的內因。王夜等[3]認為,先天稟賦不足是SLE發病的重要因素。《素問·痹論》曰:“五臟皆有合,病久而不去者,內舍于其合也。故骨痹不已,復感于邪,內舍于腎。筋痹不已,復感于邪,內舍于肝。脈痹不已,復感于邪,內舍于心。肌痹不已,復感于邪,內舍于脾。皮痹不已,復感于邪,內舍于肺。”《臨證指南醫案》對周痹的病情作了具體的描述:“風濕相搏,一身盡痛……外寒里熱,痛極發厥,此屬周痹。”“風濕客邪,留于經絡,上下四肢流走而痛,邪行觸犯,不拘一處,古稱周痹。”根據這些醫籍的記載,SLE外因為風、寒、濕三氣侵襲機體,病機為人體正氣不足,不能周循及溫煦分肉,痹阻氣血經脈,累及全身肌肉、關節、皮膚而發病。總之,該病屬本虛標實之證,先天稟賦不足、脾腎氣血虧虛為本[4],在外邪侵襲、情志失調等外因作用下,臟腑受損、陰陽失調,導致痰、瘀、毒等病理產物產生,此為標實。由此可見,SLE病因病機復雜,治療時辨證準確方可用藥。

2 黃芪治療SLE的歷史源流

SLE歸屬于中醫“痹證”范疇,因其損傷臟器部位的不同又可稱為“腎痹”“心痹”“肺痹”“肝痹”等。《金匱要略》載:“血痹陰陽俱微、寸口關上微,尺中小緊,外證身體不仁,如風痹狀,黃芪桂枝五物湯主之。”此方為益氣溫陽通痹的代表方,方中黃芪益氣固表。《千金翼方》中記載的八風十二痹散中,運用黃芪治療“風痹嘔逆,不能飲食者,心痹也；咳滿腹痛,氣逆唾涕白者,脾痹也；津液唾血腥臭者,肝痹也；陰痿下濕者,痿痹也；腹中雷鳴,食不消,食即氣滿,小便數起,胃痹也；兩膝寒,不能行者,濕痹也；手不能舉,腫痛而逆,骨痹也；煩滿短氣,涕唾青黑,腎痹也。并悉主之”。《濟生方》提出:“皆因體虛,腠理空疏,受風寒濕氣而成痹也。”使用黃芪湯治療風濕痹。《醫學入門》指出《金匱要略》里的黃芪建中湯宜治“男婦諸虛不足……腰痛骨酸,行步喘乏”。《醫宗金鑒》提出用補中益氣湯加紅花、黃柏組成的黃芪益氣湯主治氣虛皮痹、皮膚不知癢與痛。《醫學心悟》中的蠲痹湯使用黃芪補氣而實衛,主治因風寒濕之氣而成痹者。綜上所述,黃芪治療SLE在中醫古籍中有較豐富的記載。

3 黃芪的藥理作用

黃芪具有補氣升陽、益衛固表、利水消腫、托毒排膿、養血生肌功效。胡妮娜等[5]總結其主要的化學成分有黃芪多糖、皂苷、黃酮類等,具有抗腫瘤、提高免疫功能、保護肺功能等藥理作用。SLE是一種致病性自身免疫抗體和免疫復合物形成并介導器官組織損害的自身免疫病,其發病機制目前認為是外來抗原引起的人體B細胞活化,B細胞通過交叉反應與模擬自身組織或成分的外來抗原相結合,并把抗原提呈給T細胞,使之活化,在T細胞活化刺激下,B細胞產生大量不同類型的自身抗體,造成機體損傷[6]。趙連根等[7-8]通過促機體防御功能降低的恢復實驗、對大鼠中性粒細胞吞噬作用的影響及溶血性空斑（PFC）試驗,比較幾類補益中藥對機體防御功能的作用,結果顯示,將免疫指標的作用綜合來看,最強者為黃芪。黃芪治療SLE的主要作用機制體現在以下3個方面。①作用于免疫器官,增強器官質量,提高臟器指數。高旭等[9]通過實驗研究發現,黃芪可增加正常小鼠的胸腺和脾臟重量,同時可增強小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬百分率,提高吞噬指數,且大劑量組的作用明顯強于小劑量組。另有研究證明,黃芪多糖可減少血管內皮生長因子與表皮生長因子受體以改善免疫器官功能[10]。②黃芪可調節免疫細胞發揮免疫調節作用。李偉等[11]研究顯示,在應用黃芪后,狼瘡腎炎患者體內的免疫球蛋白E、免疫球蛋白M、免疫球蛋白A及免疫球蛋白G水平顯著上升,同時黃芪還可顯著抑制細菌引起的病變,強化對病毒的干擾能力。另有研究發現,應用黃芪多糖可促進紅細胞免疫、樹突細胞分化成型,增強B淋巴細胞和T淋巴細胞增殖分化的能力,提高漿細胞分泌,增加血清抗體濃度,調節T淋巴細胞亞群平衡[12]。③黃芪可調節機體的細胞因子發揮免疫調節作用。翁玲等[13]研究發現,正常及化療后的小鼠注射黃芪多糖粉針劑后,可有效促進小鼠免疫系統功能恢復,增強小鼠分泌細胞因子的能力,同時增進自然殺傷細胞的殺傷力。肖順漢等[14]探討黃芪對荷瘤小鼠生長及細胞因子水平的影響,將注射黃芪多糖分別注射于正常及荷瘤小鼠體內,結果顯示,荷瘤小鼠腺體內白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-12（IL-12）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均高于模型組（P＜0.05）,表明黃芪多糖可通過提高細胞因子水平進而提高免疫功能。另有研究表明,黃芪多糖可通過促進細胞中脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白質的合成,調節免疫相關基因的表達,發揮免疫調節作用[15]。綜上所述,黃芪可通過調節免疫器官、免疫細胞、細胞因子及免疫相關基因的表達達到增強機體免疫功能的作用,以維持機體免疫環境的穩定。

4 黃芪治療SLE的臨床研究

4.1 黃芪治療SLE有效的臨床報道 SLE成因復雜,其中醫辨證分型亦不明確。本文參考范永升教授提出的SLE的辨證分型[16],從風濕痹證、陰虛內熱證、脾腎陽虛證、熱毒熾盛證及氣血虧虛證綜述黃芪治療SLE的臨床報道。①風濕痹證。以關節疼痛、手足不溫、雷諾氏現象為主要癥狀,常可歸為中醫“痹證”范疇。時水治[17]提出,該證當以益氣溫經、祛風除濕通絡為法,自擬六藤湯加減治療,方中黃芪益氣扶正,若伴有氣虛重者,可重用黃芪并加黨參片以加強其扶正補氣之效。②陰虛內熱證。此證患者多因素體陰虛兼受外邪傷陽而發病,體內陰虛生內熱,臨床常出現低熱、脫發等癥狀。王萍等[18]研究發現,使用張志禮教授的養陰益氣解毒方治療SLE陰虛內熱證3個月后,可明顯改善患者的臨床癥狀,提高其生活質量。③脾腎陽虛證。此證多見于長期應用激素的患者,激素為外源性“純陽”之品,陰損及陽,脾陽虛衰則土不利水,腎虛水無以化則妄行。臨床多以四肢浮腫為主要癥狀,伴大量蛋白尿。楊小靜等[19]運用健脾滋腎法（處方:黃芪15 g,熟地黃、山藥、白術、茯苓各10 g,甘草片6 g）治療SLE脾腎兩虛證,治療3個月后其有效率（88%）高于西藥組（72%）,并且中醫證候、疾病活動度等均較西藥組改善更明顯。李玲[20]運用黃芪二仙湯治療脾腎陽虛型SLE發現,治療3個月后其疾病有效率和中醫證候有效率均高于對照組,且疾病活動度的改善情況優于對照組。孫海燕等[21]發現運用白芍、黃芪等益氣養血健脾補腎藥治療SLE時具有一定療效,且不良反應低。張志禮等[22-23]常用狼瘡合劑中的主要成分為黃芪,將該藥用于治療SLE脾腎陽虛證患者,中西醫結合的治療有效率達95.8%,且中醫組較西藥組療效更好。④熱毒熾盛證。該證型多為狼瘡活動期患者,臨床表現以紅斑皮疹、高熱多見,治療以清熱解毒、涼血透營藥物為主。李元熹[24]認為,SLE屬于本虛標實之證,即使在疾病的活動期也應稍扶正氣,于方中使用黃芪可起到補益正氣的作用。⑤氣血虧虛證。該證多見于久病患者,多為激素維持治療期患者,同時也可見于素體氣血虛弱兼外邪入體而發病的初期患者。臨床表現為面色蒼白無華、倦怠無力,同時可見白細胞、血紅蛋白、血小板計數減少。蘇勵等[25]研究發現,使用大劑量黃芪注射液合并環磷酰胺治療氣虛型狼瘡性腎炎,在降低感染發生率、減少尿蛋白及改善免疫功能等方面均優于單用環磷酰胺治療。宋紹亮[26]在探討甘溫理論治療SLE的研究中提出黃芪建中湯可固護胃氣,使胃氣盛、谷氣生、營血充,精血互生則陰平陽秘,精神乃至。

4.2 運用黃芪治療SLE出現的問題 黃芪治療SLE有較好的療效,臨床醫師將其廣泛用于治療SLE,但也出現了一定的不良反應。楊虎天等[27]提出,雖然應用黃芪、人參等溫補之品可補益正氣,但有部分SLE患者的病情非但未改善,反而出現加重的現象,部分患者的免疫功能檢查顯示免疫球蛋白升高,免疫熒光抗核抗體（FANA）、抗雙鏈DNA（抗ds-DNA）抗體轉為陽性,免疫復合物增加等,提出了使用溫補藥治療SLE要持謹慎態度。蘇勵等[25]研究發現,氣虛證夾雜濕熱的SLE患者使用大劑量黃芪注射液后出現口腔潰瘍的癥狀,其提出部分非氣血虛或氣血虛夾實的患者不宜使用大劑量黃芪注射液或待實證去除后再使用。沈丕安[28]研究發現,使用黃芪可能加重痹證患者的病情,不建議在常規治療中使用,并且提出SLE風濕痹證患者不應使用黃芪。《臨證指南醫案》指出:“既知風寒濕為痹,則盡屬外邪可知,而用人參及溫補之藥者,十居二七,恐有留邪之患。”可見,早在百年前就有醫家提出,對痹證引起的關節痛是否可以使用溫補藥物已經做出了否定,理由是“恐有留邪之患”,因此臨床上需謹慎使用溫補藥物。張鳴鶴提出SLE即使在慢性緩解期熱毒消退之時仍有伏邪居里的情況,不恰當使用補益類中藥會使熱邪被激發而引起急性發作[29]。李倩倩等[30]認為,SLE急性期使用黃芪,其活性成分在參與免疫的過程中可提高Th/Ts比值、激活多種抗體,并且能夠增強B細胞的活性,從而抵消糖皮質激素和免疫抑制劑對病情的控制作用,在SLE慢性期使用也會加重患者自身免疫功能紊亂產生和誘發急性發作的風險。

5 小結

SLE是以B淋巴細胞異常活化及自身免疫性B細胞清除障礙引起的自身免疫性疾病[31]。中醫認為,該病多由先天稟賦不足,復感外邪所致,屬本虛標實之證。本虛為氣血虧虛、肝腎虧虛,標實屬風、寒、濕、熱之邪侵襲。何任[32]提出:“無虛者應急祛其邪,恐留邪而生變；多虛者應急培其元,恐臨期則無濟于事。”SLE活動期患者主要辨為熱毒熾盛證或風濕痹證,因邪正斗爭劇烈,此期當急則治其標,臨床用大劑量激素沖擊療法兼免疫抑制劑穩定患者病情,中醫方面多以清熱解毒通痹類中藥以清熱涼血,不可使用黃芪補益氣血,否則“恐有留邪之患”。SLE緩解期和疾病后期,患者體內邪氣已祛,又因大量激素及免疫抑制劑的治療,機體屬于正虛狀態,只要辨證準確,可適當加用黃芪補益正氣。但因SLE治療是通過調節和降低相對亢進的免疫病理狀態為主要落腳點,辨病與辨證相結合,結合前述報道的不良反應,黃芪有增加疾病活動的風險,建議使用其他補益類中藥以達到補益氣血的效果。