假性醛固酮減少癥發病機制研究進展并臨床特點

廖希齊 綜述，朱 岷 審校

(1.重慶醫科大學附屬兒童醫院，國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室,重慶 400014；2.重慶醫科大學附屬兒童醫院/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室,重慶 400014)

假性醛固酮減少癥(PHA)，又稱Cheek-Perry綜合征、醛固酮不敏感綜合征，由CHEEK和PERRY于1958年首次報道[1-3]，是一類多于嬰幼兒期起病且進展迅速的罕見失鹽綜合征，由細胞內醛固酮信號通路異常所致[4]。根據遺傳學及臨床特點，PHA分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型[4-6]，臨床主要表現為脫水、電解質紊亂及代謝性酸中毒等，及時糾正內環境紊亂可迅速改善病情，其預后因類型不同而存在差異。該病起病隱匿，早期臨床表現無特異性，且臨床上易與先天性腎上腺皮質增生癥等以內環境紊亂為主要特點的疾病相混淆。現就假性醛固酮減少癥的發病機制及臨床特點進行綜述。

1 遠曲小管、集合管的水鹽調節機制

人體的電解質、液體平衡主要由腎臟進行調節，約99%腎臟濾過的鹽可被重吸收，吸收部位包括近曲小管、髓袢、遠曲小管、集合管，大部分由近曲小管完成[7-8]。近曲小管、髓袢重吸收比例比較固定，而遠曲小管及集合管對電解質、水的重吸收可根據機體水和鹽的平衡狀態進行調節，故在維持機體內環境的穩定方面起主要作用[8-9]。遠曲小管可分為前段、后段，前段僅通過對噻嗪類藥物敏感的鈉氯同向轉運體(NCC)重吸收氯化鈉，而后端可通過NCC及上皮細胞鈉離子通道(ENaC)，集合管則只通過ENaC重吸收NaCl[10]。

在遠曲小管，NCC的活性由絲氨酸-蘇氨酸激酶家族中無賴氨酸激酶(WNKs)進行調節。WNKs家族由WNK1、WNK2、WNK3、WNK4組成，其中WNK1、WNK4均在腎臟有表達，通過WNK-SPAK(Ste20相關富脯氨酸丙氨酸激酶)/OSR1(氧化應激反應激酶1)-NCC途徑對NCC有調節作用，以WNK4最重要[9,11]，且在基礎條件下可與WNK1絡合而抑制其作用[10]，KLHL3 與CUL3形成酶復合物，募集WNKs進行泛素化并促進其降解而控制其濃度[9,12-15]。正常情況下，低濃度WNKs維持NCC基本活性，重吸收Na+、Cl-，同時通過Na+-H+交換體、ROMK排出H+、K+，維持內環境的穩定。當血容量、血鈉過低等時可通過一系列機制導致WNKs自動磷酸化，通過SPAK/OSR1途徑引起NCC活性增強，從而增加鈉、氯的重吸收[9,12,14,16-17]，因滲透梯度水的重吸收亦增加。WNKs的活化抑制ROMK活性、流經后段ENaC處的鈉離子減少均可減少K+的內分泌，從而維持內環境的穩定[18]。

遠曲小管后段、集合管又統稱為醛固酮敏感遠端腎單位(ASDN)[19-20]，醛固酮是關鍵的調節因子，通過誘導、激活各種細胞質內、核內的跨膜蛋白的合成來嚴格控制 Na+、K+和 Cl-的重吸收和排泄，調節終尿中的鈉鉀濃度，在體液容量和電解質穩態中發揮關鍵作用[7]，其中最主要的作用分子是鹽皮質激素受體(MR)及上皮細胞鈉離子通道(ENaC)[21]。細胞內游離的MR主要與各種分子伴侶蛋白結合存在于上皮細胞的細胞質內[22-23]。ENaC為一種異源多聚體蛋白，由位于染色體12p13上的SCNN1A及16p12上的SCNN1B、SCNN1G分別編碼的α、β、γ 3個亞基組成，每個亞基由2個跨膜α-螺旋、1個胞內氨基和羧基末端及1個胞外環組成，胞外環約占整個蛋白質的2/3[24-25]，2個亞基同時表達時ENaC可獲得最大的鈉通透性[3,26]。神經前體細胞表達發育下調蛋白2(Nedd4-2)通過與ENaC的PY基序結合而調節其在質膜上的表達水平[7,27]。

醛固酮通過被動轉運進入上皮細胞內，使MR與伴侶蛋白分離并與MR結合形成激素受體復合物，并進入細胞核內誘導或抑制多種基因表達，通過2條途徑引起ENaC功能的增強。早期復合物快速通過信號傳導途徑引起誘導信號分子血清/糖皮質激素調節激酶1(Sgk1)表達增加，Sgk1磷酸化Nedd4-2以減少ENaC的泛素化、回收和降解，并促進細胞內合成的ENaC向質膜的轉運，從而增加ENaC在頂端膜上的停留時間及數量[27-29]；而后通過作用于細胞核內的靶基因，啟動ENaC的生物合成而增加細胞膜上ENaC數量[4,29]，亦通過刺激基底膜側Na+-K+ATP酶，引起該酶活性增強[10]。上皮細胞內Na+通過位于基底膜側的Na+-K+ATP酶轉運至細胞間隙，從而保持細胞內Na+濃度處于低水平，驅動Na+通過位于頂端膜的ENaC轉運至上皮細胞內，促進鈉的吸收，水則通過Na+的轉運而重吸收，K+則由Na+-K+ATP酶從細胞間隙轉運至上皮細胞內。鈉的重吸收造成管腔內負電壓，驅動上皮細胞內K+通過腎外髓質鉀通道(ROMK)進入管腔[7]，從而實現保鈉排鉀的功能，而ENaC介導的Na+重吸收為該過程的限速步驟。

2 發病機制及特點

2.1假性醛固酮減少癥Ⅰ型(PHA Ⅰ) PHA Ⅰ為常染色體隱性或顯性遺傳，發病率約 為1/80 000[30]，可分為多臟器型和腎型[26]，多在新生兒期發病，可于生后數小時出現癥狀，主要表現為致死性高血鉀、低血鈉、酸中毒，伴有反復嘔吐、腹瀉、口渴感減退或消失、多尿、脫水及生長發育落后等癥狀。血液生化檢查呈低鈉、低氯和高鉀，伴或不伴酸中毒，同時存在高血漿腎素活性及高醛固酮血癥為 PHAⅠ的特征性改變[3]。

2.1.1多臟器型假性醛固酮減少癥Ⅰ型(sPHA Ⅰ) sPHA Ⅰ為常染色隱性遺傳性疾病，以低鈉血癥、致死性高鉀血癥和代謝性酸中毒等電解質紊亂為特征，伴有反復吐瀉、脫水、體重減輕等表現，同時存在高腎素活性和高醛固酮血癥，由編碼ENaC α、β、γ亞基的基因SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G突變引起[4,22,31-34]。大多數突變是移碼或錯義突變，形成部分缺損或完全異常的蛋白質，從而導致ENaC功能的異常[35]。Na+不能通過ENaC從腎小管管腔內轉運至上皮細胞內，導致管腔內Na+濃度升高，滲透壓增加，產生滲透性利尿作用，使機體丟失大量鈉和水，從而引起嚴重低鈉血癥和脫水，而水的重吸收減少導致細胞外液容量減少，腎素血管緊張素醛固酮代償性增加，引起高腎素和高醛固酮血癥。由于Na+重吸收減少，不能形成管腔內負電壓，致使分泌K+、H+的驅動力減弱，體內K+、H+潴留，出現代謝性酸中毒及嚴重的高鉀血癥。ENaC廣泛分布于全身多個臟器，包括腎臟、肺部、腸道、皮膚、唾液腺、汗腺，甚至生殖道等[5,25,33,36]，因此sPHAI可累及全身多器官系統。呼吸道受累時可出現氣促、喘息及反復下呼吸道感染等，皮膚黏膜受累可出現皮疹，唾液及汗液中NaCl的含量明顯升高，嚴重者因鹽分丟失，皮膚表面甚至可見鹽的結晶[4]，因此有研究顯示，汗液中鹽分的檢出有助于診斷該病[4-5]，但確診仍需要基因分析。但在疾病的早期，呼吸系統等系統受累的表現常不明顯，而是隨著年齡的增長，腎外臟器受累表現才可能逐一顯現，影響患兒生活質量及增加住院概率[26]。

sPHAI不會隨年齡增長而有所改善，一旦確診該病，由于鹽分大量丟失、脫水及高鉀血癥，患兒將面臨心律失常、休克甚至心臟驟停等嚴重并發癥[36]，需長期大劑量補充鈉鹽，必要時需K+交換樹脂，嚴重者甚至需進行反復血液透析治療[25,37]。遠期可出現生長發育落后等并發癥，而及時明確診斷及恰當治療以使電解質長期維持正常范圍之內，可保持正常生長發育，顯著改善預后[38-39]。但有個案報道發現，隨著年齡的增長，少部分患兒病情趨于穩定，鈉鹽的補充可逐漸減少甚至停止[1,5,40]，具體機制不詳。

2.1.2腎型假性醛固酮減少癥Ⅰ型(rPHA Ⅰ) rPHA Ⅰ為常染色體顯性遺傳病，表現為脫水、低鈉血癥和高鉀血癥等電解質紊亂，但病情較輕且隨年齡增長可自行緩解，因編碼MR的NR3C2基因異常引起，以無義突變和移碼突變最常見，GELLER等[41]于1998年首次報道該病[1]。MR表達于多種組織和細胞，包括腎臟、心臟、免疫細胞和成纖維細胞。結構和功能異常的MR與醛固酮結合出現障礙，即不能通過信號轉導途徑促使上皮細胞膜上的ENaC數量及活性增加，同時，不能啟動ENaC的生物合成，二者共同作用下產生與sPHA Ⅰ型相同的效應。但該型失鹽局限于腎臟，汗液及唾液中的鹽分不高，亦沒有肺部等多臟器受累的表現[30]。與sPHA Ⅰ相比，rPHA Ⅰ的低鈉血癥、高鉀血癥及代謝性酸中毒表現較輕，且隨年齡增長而逐漸改善[30,42]，其具體機制尚不清楚，目前主要認為與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)及其他離子通道如鈉氯同向轉運體(NCC)代償性增強有關[21]。一項超過40年的長期隨訪結果顯示，rPHA Ⅰ患者血漿腎素及醛固酮水平可逐漸下降，血漿腎素活性甚至可降至正常范圍，但大部分患者醛固酮水平終生高于正常水平[43]。一項對39例成年rPHA Ⅰ患者的病例對照研究亦證實了這一點[44]。因此，該病的臨床表現各異，患病范圍從無癥狀的健康患者至嚴重的鹽丟失患者。

2.2假性醛固酮減少癥Ⅱ型(PHA Ⅱ) PHA Ⅱ又稱Gordon綜合征或家族性高血鉀高血壓(FHH)，是一類罕見的單基因常染色體顯性遺傳性疾病，常染色體隱性遺傳少見，由PAVER和PAULINE于1964年首次報道[45]，其具體發病率尚不清楚，呈家族性發病，散發病例亦時有報道[46]，以高鉀血癥、高血壓及低血漿腎素活性為突出表現，伴有高血氯性代謝性酸中毒，對噻嗪類利尿劑敏感[47]。目前認為主要與WNK1、4及KLHL3、CUL3基因突變所致NCC過度活化及選擇性鉀離子通道(ROMK)功能異常相關[5,48]，目前已發現2種WNK1基因突變及8種WNK4基因突變[45]。據此PHA Ⅱ可分為5各亞型：PHA ⅡA、PHA ⅡB、PHA ⅡC、PHA ⅡD和PHA ⅡE，其中ⅡB-ⅡE分別由WNK4、WNK1、KLHL3和CUL3基因突變引起，而Ⅱ A未發現明確致病基因，但研究表明其致病基因位于1q31～q42，各型之間表現具有異質性[45-47,49,50]。

遠曲小管上皮細胞主要通過NCC、ENaC重吸收鈉離子[20,51-52]。WNK1、WNK4功能獲得性突變所致WNKs的濃度蓄積，從而通過SPAK/OSR1途徑持續激活NCC，引起NaCl及水大量重吸收而出現水鈉潴留，導致高血壓。同時由于WNKs活化對ROMK的抑制[53]、后段管內鈉離子濃度低導致鈉鉀交換減少引起K+分泌減少，導致其在體內蓄積，出現高鉀血癥。胞外高K+在近端小管基底膜側被交換為氫，導致上皮細胞內堿中毒，從而減少氨化作用，導致遠端質子排泄受損，出現酸中毒[19]。而CUL3和KLHL3結合形成CUL環型樣E3泛素連接酶復合物發揮作用。CUL3突變可引起KLHL3的泛素化和降解及KLHL3突變導致底物不能與CUL3結合，均解除了WNKs的泛素化和降解，引起WNKs水平升高，通過WNK-SPAK/OSR1-NCC途徑產生相同作用[14,31,45,49,54-55]。

2.3假性醛固酮減少癥Ⅲ型(PHA Ⅲ) PHA Ⅲ又稱為暫時性或繼發性PHA，主要表現為低鈉血癥、高鉀血癥和代謝性酸中毒，實驗室檢查提示血醛固酮、腎素水平升高，目前研究其發病主要與尿路病變有關，其中以尿路感染、尿路畸形最常見[1,56-58]，但隨著感染和電解質紊亂的控制，患兒失鹽危象及相關檢驗指標可迅速恢復至正常(48 h內)[59]，但具體機制仍不清楚，主要認為是多種原因引起的腎小管對醛固酮抵抗有關，如腎小管發育不成熟[54,60]、炎癥因子及醛固酮受體減少有關[59]。腸道切除術后、先天性腸道畸形及陰道積水繼發PHA Ⅲ亦有報道[56,60-61]。不同于PHA Ⅰ、Ⅱ，PHA Ⅲ型患兒的腎小球濾過率往往受原發病影響而下降[4]。

3 治療方法

PHA Ⅰ主要表現為低鈉血癥和高鉀血癥，終身補充氯化鈉及碳酸氫鈉是基本治療方法[3-4]，具體劑量根據疾病的類型及嚴重程度而不同。鈉替代治療的主要機制是使腎濾液中到達腎曲小管的鈉含量升高，Na+的重吸收增加，從而有利于K+的排出[21]。如發生難以糾正的高鉀血癥，需大量補鈉、糾酸補堿，并可聯合使用K+交換樹脂進行治療，必要時血液透析。失鹽狀態糾正、渴感恢復及生長發育水平恢復正常是治療有效的指標[42]。但由于該病起病隱匿，難以察覺，患兒到達醫院時往往已出現嚴重的代謝紊亂，故基本生命支持是必需的，動態監測電解質及時調整鈉替代治療的劑量至關重要。PHAⅡ是一種異質性綜合征，主要表現為高鉀血癥和高血壓，血漿醛固酮濃度高度變化，血漿腎素活性受抑制，以及不同程度的高氯血癥和代謝性酸中毒。該型對噻嗪類利尿劑反應好[47,50]，低劑量使用可使癥狀明顯緩解，預后良好。

PHA Ⅲ主要與尿路病變有關，糾正原發病為該型的根本治療方式[54]，但在疾病急性期，如出現嚴重的高鉀血癥、低鈉血癥、酸中毒及脫水等，對癥支持治療仍是必需的。

4 小 結

綜上所述，PHA是一種與醛固酮信號通路異常有關的罕見常染色體遺傳性疾病，其中PHA Ⅰ與醛固酮受體、上皮細胞鈉離子通道功能異常有關，PHA Ⅱ由WNK1、4突變引起的NCC及ROMK功能異常所致。盡管PHA Ⅰ型和PHA Ⅱ型臨床表現存在差異，但對于病因，二者都歸因于鹽皮質激素抵抗，大部分患者有血醛固酮水平及腎素活性的增高。故在臨床工作中，當患者出現嚴重的高鉀血癥、低鈉血癥及醛固酮水平增高等鹽皮質激素抵抗癥狀時，應高度警惕假性醛固酮減少癥可能，并及時完善血漿醛固酮水平及腎素活性檢查以排除或明確該病。但PHA主要由基因突變引起，血漿醛固酮水平及血漿腎素活性升高并非該病的特異性表現，故明確其診斷還需完善基因檢測。PHA Ⅰ需終身的氯化鈉補充，必要時需糾酸、降鉀，PHA Ⅱ使用噻嗪類利尿劑效果好。PHA Ⅲ則主要與尿路病變有關，但具體發病機制仍不清楚，糾正原發病是根本措施。由于細胞內信號通路的復雜性，各型的具體發病分子機制仍未完全闡明，還有待進一步深入研究。