動脈瘤壁強化在顱內動脈瘤中的病理學特征及其應用研究進展

羅高飛 黃居科

廣東醫科大學深圳寶安臨床醫學院，廣東省深圳市 518101

顱內動脈瘤(Intracranial aneurysm，IA)是由于局部血管異常改變產生的腦血管瘤樣突起，作為主要的腦血管病之一其患病率約為3%[1]。盡管部分IA患者缺乏臨床癥狀，但它們一旦破裂出血，其帶來的后果卻是災難性的。因此，早期識別出破裂風險高的IA在臨床管理中至關重要。目前，評估IA破裂風險的傳統因素包括動脈瘤特性、患者自身因素以及IA的血管造影技術如計算機斷層掃描血管成像(Computed tomography angiography，CTA)、磁共振血管造影(Magnetic resonance angiograhpy，MRA)及數字減影血管造影(Digital subtraction angiography，DSA)。這些影像學技術傾向于顯示血管腔的情況，對血管壁及灌注的評估仍有所欠缺。然而，管腔的改變如狹窄和擴張通常是血管壁損傷引起的，因此這些傳統的影像學技術在深入評估IA方面仍有一定的局限。

高分辨率核磁共振血管壁成像技術(High resolution magnetic resonance imaging vascular wall imaging，HR-MRI VWI)的出現為評估IA提供了新的視角。通過抑制血管內血流及血管外腦脊液的信號，HR-MRI VWI基于高對比度分辨率和高空間分辨率只顯示血管壁的信號，從而使血管壁結構可視化成為可能[2]。其中，動脈瘤壁強化(Aneurysm wall enhancement，AWE)作為動脈瘤壁炎癥、生長和破裂的影像學標志物，AWE在早期評估IA穩定性中扮演著重要的角色。本文回顧了以往顱內動脈瘤HR-MRI VWI的相關研究，對AWE的組織病理學特征及其在IA中的臨床應用進行了討論與總結。

1 AWE的組織病理學特征

據報道，目前關于AWE組織病理學特性的研究普遍都認為AWE與炎性細胞的浸潤、病理性滋養血管的形成以及彈性蛋白的減少密切相關。Larsen等人[3]分析了13個未破裂動脈瘤(Unruptured intracranial aneurysm，UIA)，其中有5個顯示明顯壁強化的UIA都具有一定程度的髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)活性、新生血管形成和病理性滋養血管存在，而在剩下沒有顯示壁強化的UIA則沒有發現這些組織病理學變化。在血管壁增厚并發生病變時總能被觀察到病理性滋養血管的形成。病理性的滋養血管通常是不成熟且很脆弱的血管，容易破裂導致微出血和血液成分外滲，同時，這些滋養血管不僅可以將造影劑運輸到動脈瘤壁中，同時還能將炎性細胞運送到動脈瘤壁中。所以，在具有AWE的IA上更容易發現這些組織病理學改變。

此外，Quan等人[4]分析了54例接受手術治療UIA患者的動脈瘤壁標本組織病理學資料及AWE特征資料，結果顯示無論是動脈瘤局灶性壁強化(Focal aneurysm wall enhancement，FAWE)還是動脈瘤壁環形強化(Circumferential aneurysm wall enhancement，CAWE)，都與動脈瘤壁的炎性反應有關。其中，FAWE可能與動脈粥樣硬化斑塊形成的關系更密切。然而，Matsushige等人[5]則認為FAWE可能與IA破裂部位的新鮮腔內血栓形成有關，而CAWE則反映動脈瘤壁厚且伴有新生血管形成和炎性細胞浸潤。血栓內滯留的血液成分，如中性粒細胞，不僅可能釋放細胞因子和蛋白酶，導致細胞死亡和動脈瘤壁的慢性蛋白水解，還可能釋放MPO，導致動脈瘤壁內的炎癥和氧化應激反應增強，進而造成IA的破裂。在這些研究中，它們的共同特點都是表明了AWE的組織病理特性均與炎性細胞浸潤、病理性滋養血管的存在以及血管腔內血栓形成等因素相關。當動脈瘤壁發生炎癥反應以及病理性滋養血管形成時，正常的內皮屏障受到破壞，造影劑滲透到其中，從而顯示出AWE現象。

最近有研究提出[6]，動脈粥樣硬化病變可能是AWE的獨立影響因素。該研究前瞻性納入35例接受手術的UIA患者(共41枚UIA)，其中共有27枚IA可用于組織學特征評估。結果顯示，有21枚IA顯示強化(FAWE 7枚，CAWE 14枚)，在其中的17枚上可發現動脈粥樣硬化性病變。由于IA內復雜且不斷變化的血流動力學，動脈瘤壁炎癥可能存在時間和空間上的差異，此外，動脈粥樣硬化性病變和動脈瘤壁的厚度都是可變的，因此并非所有具有動脈粥樣硬化的動脈瘤都能顯示AWE。雖然AWE可能與UIA中動脈粥樣硬化病變的存在密切相關，但炎性細胞浸潤、血管腔內血栓形成和病理性滋養血管的存在才是與AWE相關的主要病理特征。

隨著研究的不斷深入，反映動脈瘤壁炎癥和變性的各種組織學標志物漸漸被人們所識別。在Larsen等人[3]的研究中，他們試圖把組織學標記物與易于觀察到的影像學標記物相聯系起來。他們在大部分具有AWE的動脈瘤壁上都能檢測到MPO這種物質，但是，并非所有能檢測出MPO的IA都伴隨有病理性滋養血管的形成。除此以外，Ishii等人[7]提出，血液中的脂蛋白a[lipoprotein(a)，Lp(a)]濃度與AWE顯著相關。他們總共招募了17例接受手術治療的UIA患者進行前瞻性研究，結果顯示，與沒有AWE的UIA相比，有AWE的UIA血液樣本中有著更高濃度的Lp(a)[(-6.9±16.0)μg/ml VS (-45.4±44.9)μg/ml,P=0.03]。迄今為止，Lp(a)的生理作用尚未完全闡明。然而，Lp(a)升高后可通過單核細胞趨化蛋白1引起內皮功能障礙，通過氧化磷脂激活促炎基因，促進平滑肌細胞增殖，所以，Lp(a) 可能具有促動脈粥樣硬化和促進炎癥反應功能。這些研究均表明Lp(a) 可影響血管壁的動脈粥樣硬化和炎癥反應。另外有研究指出，與動脈粥樣硬化因素相比，抗動脈粥樣硬化蛋白的減少與AWE的關系更為密切[8]。他們對39例IA患者進行前瞻性評估，其中有19枚IA被檢測到AWE，而這部分IA的載脂蛋白A2(Apolipoprotein A2，Apo A2)水平顯著降低(P<0.01或=0.01)，多變量Logistic回歸分析結果顯示，血液中Apo A2的濃度降低與AWE顯著相關。

2 AWE在顱內動脈瘤中的應用

關于IA的發病機制，大部分觀點認為IA是由血流動力學、炎癥反應和動脈粥樣硬化等一系列復雜的因素相互長期作用下所形成及生長，最終導致破裂。Chyatte等人[9]指出與正常血管相比，動脈瘤壁中可觀察到更高水平的補體、IgG、IgM、巨噬細胞和T淋巴細胞，動脈瘤形成和破裂的特定免疫途徑和介質相關。血流動力學和組織病理學研究表明，血流動力學應力的增加觸發炎癥細胞滲入動脈瘤壁，這些在局部沉積的炎癥細胞可以誘導細胞因子、黏附分子、活性氧、炎癥介質以及金屬蛋白酶的合成，從而導致動脈瘤壁內皮功能障礙和細胞外基質蛋白水解破壞，最終使動脈瘤壁弱化。然而，個別破裂的動脈瘤并沒有厚壁、炎性細胞浸潤及動脈粥樣硬化等組織學特點。因此，有人提出IA的形成與發展可能由兩種與血流動力學相關的生物學機制引起。第一種與血液循環緩慢和低壁剪切應力有關，低壁剪切應力觸發炎癥細胞介導的重塑并導致動脈瘤壁增厚。基于這種模式形成的IA可以通過HR-MRI VWI來評估其狀態。而另一種則與撞擊流模式和高壁剪切應力相關，高壁剪切應力觸發壁細胞介導的重塑，并導致動脈瘤壁變薄。由于MRI分辨率可能不足以評估非常薄的動脈瘤壁，所以由這種機制導致的動脈瘤是難以通過HR-MRI VWI來評估的。

2.1 破裂動脈瘤 據報道，最初使用HR-MRI VWI來評估IA是在急性動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)患者中進行的。Matouk等人[10]對5例急性aSAH患者進行了HR-MRI VWI檢測，結果顯示，所有患者的破裂IA均顯示出CAWE，其中包括3例多發性IA患者，值得注意的是，這3例患者的UIA壁沒有顯示任何強化。雖然這是樣本較少的研究，但是也證明了AWE在多發性IA患者中識別破裂IA方面的潛力。此后，更大規模的研究表明，AWE是破裂IA的常見影像學特征。來自日本的Nagahata等人[11]回顧性地分析了117例IA患者的HR-MRI VWI結果，他們依據動脈瘤壁強化的程度主觀地把這144枚動脈瘤分為強AWE、弱AWE和無AWE三個等級。結果表明，在破裂IA中有73.8%被檢測到強AWE，但只有1.6%破裂IA被檢測出無AWE。與此同時，只有4.8%的UIA顯示強AWE，但是有81.9%的UIA顯示無AWE。此外，Omodaka等人[12]通過對28例破裂IA和76例UIA的CAWE進行定量分析，計算其增強指數，結果顯示，破裂IA的壁增強指數明顯高于UIA(1.70±1.06 VS 0.89±0.88，P=0.001)，該研究中使用的定量測量和ROC曲線分析客觀地評估描述了CEAW程度與IA破裂狀態之間的直接相關性。這些發現均表明AWE是破裂IA的特征，可用于識別aSAH的責任IA。此外，相關薈萃分析也顯示[13]，在臨床上使用HR-MRI VWI來檢測引起aSAH的責任IA具有高靈敏度和特異性，當遇到多發性動脈瘤或不明原因的aSAH時，可考慮對IA破裂的患者進行HR-MRI VWI以明確責任IA。

在對破裂IA進行定性評估時，最關鍵的是區分CAWE和FAWE這兩種不一樣的強化模式。Matsushige等人[5]對20個破裂IA(15例表現為FAWE，5例表現為CAWE)進行組織病理學分析，結果顯示破裂IA中不同強化方式的機制不盡相同。CAWE可能是由于破裂部位存在具有疏松纖維網狀結構和大量中性粒細胞的腔內血栓。這一發現與目前關于血栓形成和發展過程中中性粒細胞浸潤的觀點相一致。由于疏松網狀結構中存在大量紅細胞停滯，因此，FAWE很可能是造影劑停滯在新鮮腔內血栓的疏松纖維網狀結構中的結果。另外，部分破裂IA腔內血栓很薄，并未顯示為FAWE，可能是由于MRI分辨率的限制，這種類型的血栓同樣以腔內血栓為特征，但缺乏纖維網狀結構和紅細胞停滯的現象。FAWE能為不規則或者多分葉破裂IA提供更詳細的病變解剖信息，這在顯微外科夾閉或血管內栓塞治療等治療方案的制定中意義重大。與FAWE不同的是，新生血管的形成生長和動脈瘤壁內大量炎性細胞的浸潤可能是CAWE形成的機制，顯示CAWE的破裂IA在破裂前可能有強烈的炎癥反應和動脈瘤壁內新生血管形成。

Jung等人[14]還發現，AWE還可以用于評估血管造影陰性SAH患者的出血來源從而指導其后續治療。他們回顧性納入17例血管造影陰性SAH的患者，評估HR-MRI VWI在臨床的效用，結果顯示，其中14例患者HR-MRI VWI顯示有異常，揭示了血管造影陰性 SAH 患者的各種可能導致出血的原因，如顱內動脈夾層、血泡樣動脈瘤和梭形動脈瘤。此外，在另一項研究中，Coutinho等人[15]對11例血管造影陰性SAH患者進行HR-MRI VWI檢查并描述其血管壁特征。共有7例患者顯示出血管壁強化，其中有2例患者的局灶性強化區域位于基底動脈壁外緣，而這局灶性強化現象被認為與血泡樣IA或血栓性IA相關，盡管后來沒有進行組織病理學檢測證實。在評估血管造影陰性的SAH患者時，不妨考慮把HR-MRI VWI作為補充檢測方法。

2.2 未破裂動脈瘤 Edjlali等人[16]最早使用HR-MRI VWI對87例UIA患者進行評估。他們把依據是否有顱神經麻痹、頭痛等癥狀和是否在形態學上有生長趨勢以及是否破裂將IA分為穩定型或不穩定型兩組。結果顯示，CAWE在不穩定型IA中比在穩定型IA中更為常見[87.1%(27/31)VS 28.6%(22/77)，P<0.000 1]，CAWE是與UIA不穩定狀態相關的唯一獨立因素。在此后的研究中[17]，他們分析了263例IA患者的AWE現象。依據動脈瘤壁強化程度主觀上把AWE分為四個等級：0=無AWE，1=FAWE，2=薄壁CAWE，3=厚壁CAWE(>1mm)。結果顯示，壁厚CAWE在識別不穩定型IA時有著高特異性(84.4%)和高陰性預測值為(94.3%)。統計學分析表明，CAWE與IA不穩定性狀態之間顯著相關。此后，有人提出使用定量的方法來量化AWE的程度從而更客觀地評估AWE與不穩定型IA之間的關系。Omodaka等人[18]對26例不穩定型UIA進行定量分析，計算其動脈瘤壁和垂體柄之間的強化比率(CRstalk)，然后將其CRstalk值分別與69例穩定型UIA和67例破裂IA的CRstalk進行比較分析。結果顯示，不穩定型UIA的CRstalk顯著高于穩定型UIA(0.54 VS 0.34，P<0.000 1)，且明顯低于破裂動脈瘤(0.54 VS 0.83，P<0.000 2)，AWE的強化程度可以反映動脈瘤生長破裂的過程。此外，在目前已發表的關于AWE能反映IA不穩定狀態的研究中，絕大部分都是橫斷面研究。Vergouwen等人[19]率先發表了一項縱向研究的結果。研究納入57例決定不做處理的UIA患者(共65枚UIA)，分別進行了HR-MRI VWI檢測并記錄其AWE結果，然后對他們展開平均27個月的隨訪。在HR-VW MRI顯示壁強化的19枚IA中，有2枚在隨訪過程中破裂，2枚在形態學上有生長表現。然而，剩下未顯示出AWE的46枚IA在隨訪過程中均表現穩定。此外，Matsushige等人[5]通過連續隨訪 60枚UIA 的血管造影結果來探索AWE在評估UIA穩定性方面的效能。他們分別對這60枚UIA進行了HR-MRI VWI檢測，隨后進行超過2年的隨訪(隨訪平均周期長達49個月)，定期復查其血管造影并記錄UIA的形態學等特征的變化。結果顯示，有33枚UIA(其中5枚有AWE)在隨訪期間未顯示出任何變化，有16枚UIA(其中4枚有AWE)表現出整個UIA擴張膨大，有11枚UIA(11枚均有AWE)則顯示出有子囊形成。顯而易見，AWE在不穩定型UIA中出現的頻率遠高于穩定型UIA(72% VS 28%)，尤其是在有子囊形成的UIA中AWE出現的概率更為顯著(82%)。總的來說，這些研究都表明了AWE是IA不穩定狀態或破裂的影像學標志物，為臨床工作中的治療決策提供了許多有價值的參考信息。

迄今為止，已有幾項薈萃分析研究了AWE與IA不穩定狀態或破裂風險的關系。其中，Molenberg等人[13]選取了12項研究共納入1 761枚IA，分別評估探索橫斷面研究和縱向研究中AWE和IA不同狀態(形態學上有改變的或癥狀性IA、破裂IA)之間的關系。合并數據后分析得出，AWE與IA不穩定狀態呈正相關(PR：4.62，CI：2.85～7.49)，其中AWE與破裂IA的相關性更為顯著，這可能與IA破裂后動脈瘤壁內炎癥反應更加強烈有關。而且，由于AWE在評估動脈瘤穩定性時呈現出高陰性預測值及低陽性預測值，所以更傾向于把AWE的缺失作為穩定型IA的標志，而不是把AWE的存在作為不穩定型IA的指標。這與Texakalidis等人的薈萃分析結果不謀而合，他們的研究包括505枚IA(其中302枚穩定型IA和203枚不穩定型IA)，統計AWE在識別不穩定型IA中的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為 95.0%、62.7%、55.8%和96.2%。結果顯示，沒有AWE現象在排除高危IA方面的作用可能比存在AWE現象預測IA不穩定方面具有更加重大的意義。

作為不穩定IA的標志物，AWE與已明確的IA破裂危險因素之間的關系也逐漸為人們所關注。據報道，IA大小是AWE最重要的影響因素，而且，IA位于后交通動脈(Posterior communicating artery，PCOM)、前交通動脈(Anterior communicating artery，ACOM)或大腦中動脈(Middle cerebral artery，MCA)與AWE之間存在顯著相關性。此外，Wang等人[20]分析了88例UIA，指出不規則形狀和IA深度/瘤頸寬度比與AWE顯著相關。這些研究從間接表明，AWE與UIA不穩定性及高破裂風險相關，可考慮作為IA不穩定狀態的獨立預測因子。

3 總結與展望

與傳統影像學方法傾向于顯示管腔和灌注方面信息不同的是，HR-MRI VWI在腦血管疾病評估中補充了血管壁方面的信息，為疾病的早期診斷及后期治療決策的制定提供了更多有價值的參考。盡管AWE的病理機制尚不完全明朗，但炎性細胞浸潤、腔內血栓形成、病理性滋養血管和彈性蛋白減少很可能是與之相關的主要組織病理特征。在SAH和多發IA患者中，HR-VW MRI上的AWE可以以其高靈敏度但低特異性的特點識別出破裂部位。考慮到HR-VW MRI的分辨率有限等問題，在使用其確定SAH和多發性IA患者的破裂部位時仍需謹慎判斷。越來越多的研究表明，UIA的AWE可能是不穩定狀態的標志，然而，更值得關注的是，將AWE的缺失作為反映IA穩定狀態的標志似乎更為合理。作為新興的影像學技術，HR-VW MRI需要更大規模、多中心的前瞻性研究來評估其在評估IA方面的效用，從而更合理精準地在臨床實踐中廣泛應用。