鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑在心房顫動發生中的應用研究進展

簡郭進，張 斌△，朱 杰

心房顫動(房顫)是最常見的心律失常之一，也是增加缺血性中風、心血管疾病風險的重要因素，其發病率預計在未來30年內將增加60%以上[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者被認為是誘發房顫的危險因素，可能與高血糖誘導的心肌重構等有關[2]。然而，在傳統的降糖藥物治療后，房顫的發生率并未顯著降低。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2型抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)屬于一類新型降糖藥物，常用的SGLT2i包括卡格列凈、達格列凈和恩格列凈[3]。SGLT2i除血糖控制外，還能提供實質性的心腎保護作用(獨立于降糖特性)。此外，SGLT2i可在不增加心率的情況下降低血壓，減輕體重[3]。近年來，SGLT2i對房顫有無潛在有益影響得到越來越多的關注。在EMPA-REG實驗的亞組分析中，恩格列凈治療的有益效果(降低心血管死亡率、心力衰竭住院率和全因死亡率等)在房顫患者中更為明顯[4]。在另一項薈萃分析中，發現使用SGLT2i治療可以顯著降低房顫的風險[5]。本文就SGLT2i可能降低房顫的病理生理學機制和最新基礎臨床研究結果進行綜述。

1 SGLT2i降低房顫發生的病理生理機制

SGLT2i可通過降低血糖水平來減少T2DM患者房顫的發生率。除此之外，SGLT2i對T2DM患者預防房顫確切的發病機制尚未完全確定，這種益處可能是通過多因素機制介導，不同的機制之間會有一些相互作用。

1.1 SGLT2i在調節心房重構中的作用心肌纖維化提供心臟重構的基礎，可促進房顫的發生和維持，心肌成纖維細胞在其中起著不可或缺的作用。有研究表明，恩格列凈可以通過下調細胞外基質蛋白(如纖維連接蛋白和膠原蛋白)和促纖維化標志物(COL1A1、ACTA2、CTGF和MMP2)來改變心肌成纖維細胞的活性，降低了細胞外基質重塑反應[6]。Shao等發現恩格列凈成功地改善了糖尿病大鼠心房結構和電重構，表現為心房內徑減小、心房纖維化程度減輕、調節關鍵鈣處理蛋白等[7]。在另一個非糖尿病性心肌梗死大鼠模型中，使用恩格列凈治療10周可顯著改善左心室射血分數和心室重塑。此外，恩格列凈還能降低心肌氧化應激，減少線粒體脫氧核糖核酸(mtDNA)損傷，改善線粒體生物合成和代謝重構(心肌消耗更少的葡萄糖和更多的酮體，具有更高的心臟ATP水平)[8]。這些結果表明SGLT2i在一定程度上可以逆轉心臟重構，起到預防房顫的作用。

1.2 SGLT2i在調節心肌細胞Na+和Ca2+平衡紊亂中的作用心房肌細胞內Ca2+和Na+平衡的失調與房顫的發生和維持有關。晚鈉電流和鈉氫交換器活性的病理性增加是這種紊亂的主要途徑之一[9]。Na+超載是房顫促發的基礎，高糖狀態時晚鈉電流增強或Na+/H+交換增加導致持續的INa內流進入心肌細胞，通過鈉鈣交換器(NCX)的反向作用增加ICa流入，細胞內Ca2+超載可通過延遲后除極機制或折返機制導致房顫的發生[10]。有研究顯示抑制晚鈉電流對兔離體心模型的房顫有明顯的抑制作用[10]。

小鼠模型顯示SGLT2i可選擇性抑制晚鈉電流，降低胞質Na+。同一模型顯示，恩格列凈降低了晚鈉電流誘導的心肌細胞鈣紊亂的發生率[11]。Uthman等證實SGLT2i直接抑制心臟鈉氫交換器，降低胞漿內Na+和Ca2+的濃度[12]。Ye等研究顯示達格列凈降低小鼠心臟成纖維細胞鈉氫交換器-1中mRNA的上調，進而減少Na+、Ca2+超載引起的觸發活動，逆轉心房電重構[13]。

1.3 SGLT2i在調節線粒體與能量代謝中的作用心臟需要源源不斷的能量，心肌細胞中線粒體氧化磷酸化提供ATP產量的90%。氧化應激和代謝改變均可導致線粒體功能障礙，生成更多的活性氧，促進了細胞死亡、炎癥和纖維化，在觸發房顫事件和代謝重構中起到了關鍵作用[14]。此外，當T2DM和心力衰竭等應激條件下，葡萄糖利用受損會使心臟失去足夠的能量來源。酮是T2DM和心力衰竭中替代葡萄糖至關重要的能量燃料[15]。

在非糖尿病心力衰竭豬模型中，恩格列凈被認為可以提高酮類和支鏈氨基酸(BCAAs)心肌利用率，從而增加ATP生成并改善心肌能量代謝[16]。Durak等研究表明，達格列凈可減少活性氧產生、降低氧化應激，并增強了線粒體功能(融合-分裂蛋白和線粒體膜電位正常化)和細胞內鈣穩態，以此來保護代謝綜合征大鼠的心臟[17]。

此外，鈣穩態對線粒體功能和心臟能量代謝中至關重要。線粒體鈣超載使活性氧生成增加，能量代謝受損，導致蘭尼堿受體2(RyR2)等鈣調節蛋白的氧化，加劇Ca2+泄漏，從而促進房顫的發生和維持[18]。在一代謝綜合征大鼠模型中，SGLT2i通過降低自發性鈣釋放事件的幅度、增強線粒體鈣緩沖能力和改善NCX的活性來改善Ca2+介導的細胞心律失常發生[19]。這些結果強調SGLT2i在線粒體能量學作用的重要性。

1.4 SGLT2i在調節炎癥和氧化應激中的作用炎癥與氧化應激可以改變心房電生理和結構，增加房顫的易感性[20]。Kolijn等研究顯示恩格列凈可減輕病理性升高的氧化應激(過氧化氫、谷胱甘肽、過氧化脂質)和炎癥(細胞間黏附分子、血管細胞黏附分子、腫瘤壞死因子-α和IL-6)的水平[21]。另一研究表明，SGLT2i可通過增加抗氧化酶(如超氧化物歧化酶)的水平以及減少氧化產物(如脂質氫過氧化物酶和還原型輔酶Ⅱ氧化酶4)來減輕糖尿病小鼠心肌氧化應激[22]。Kim 等報道，SGLT2i顯著抑制了NLRP3炎癥小體的活性以及巨噬細胞IL-1β的分泌來發揮全身抗炎作用，這一結果與代謝因素的改變密切相關，如空腹血清胰島素和尿酸水平降低，同時血清酮體升高[23]。動物和人體實驗數據證實了SGLT2i的抗炎與氧化應激作用，這可能有助于SGLT2i的抗心律失常作用。

2 SGLT2i降低房顫發生的基礎研究

來自動物模型的數據表明SGLT2i對房顫的發生存在保護作用。Shao等報道，恩格列凈可顯著降低T2DM大鼠模型突發起搏誘發的房顫發生率。此外，大鼠心房內傳導時間也恢復到接近基線的水平[7]。在二尖瓣反流誘導的心力衰竭大鼠模型中，Lin等研究發現，在連續給予達格列凈6周后，不僅減輕了房顫的誘發性和縮短房顫的持續時間，而且顯著減輕心肌纖維化，改善血流動力學[24]。Nishinarita等證實了卡格列凈對犬房顫模型具有良好的抗心律失常作用，10只比格犬接受持續快速心房起搏3周(每分鐘400次)，其中一半同時接受SGLT2i治療，經SGLT2i治療的犬房顫的誘發率、心房有效不應期(AERP)和心房傳導速度(CV) 的降低均減弱。在尸檢分析中，心房纖維化和氧化應激也被減輕[25]。

3 SGLT2i降低房顫發生的臨床研究

2017年，Birkeland等比較了22830例SGLT2i患者和68490例其他降糖藥物患者，平均隨訪1年，結果發現，SGLT2i可降低心血管疾病死亡風險、全因死亡率、主要不良心臟事件(MACE)和心力衰竭事件(均P<0.0001)，而非致死性心肌梗死、非致死性卒中和房顫無差異[26]。同樣，Usman等在一薈萃分析(10512例患者)指出，SGLT2i治療T2DM患者和房顫之間沒有存在顯著的相關性(OR 0.61， 95%CI： 0.31～1.19，P=0.15)[27]。值得注意的是，可能的解釋是相對較短的隨訪可能使研究者無法觀察到有關房顫事件的任何潛在差異。

近年越來越多的數據表明，SGLT2i有降低房顫風險的潛力。Zelniker等對DECLARE-TIMI 58試驗進行了事后分析，發現無論既往是否有房顫和心力衰竭病史，SGLT2i將T2DM患者新發和復發的房顫或心房撲動的相對風險降低了19%(OR 0.81，95%CI：0.68～0.95，P=0.009)，還減少了房顫或房撲事件的總數 (OR 0.77，95%CI：0.64～0.92，P=0.005)。在調整了可改變的心血管危險因素(如體重、收縮壓和糖化血紅蛋白水平)后，這一效應仍然顯著[28]。2020年，Li等對16項包括38335例T2DM患者的試驗進行了薈萃分析，在1.8年的中位隨訪中，SGLT2i除了降低全因死亡率和心力衰竭事件外，還可使心房撲動/房顫風險降低24% (RR 0.76，95%CI：0.65～0.90，P=0.001)[5]。另一項基于高雄醫學大學醫院2016～2019年的診斷為T2DM合并高血壓的13576例患者，平均隨訪(51.50±4.23)個月。SGLT2i治療的患者總心律失常(HR 0.58，95% CI：0.38～0.89，P=0.013)和房顫(HR 0.56，95% CI：0.35～0.88，P=0.013)的發生率顯著降低[29]。隨訪時間對于證明房顫負擔的保護作用可能是至關重要的，可能是上述研究結果不一致的原因。雖然這些都是真實的數據，但研究設計是回顧性的，必須謹慎解讀。正在進行的恩格列凈 (EMPA-AF；NCT04583813)和達格列凈 (DAPA-AF；NCT04792190)的前瞻性臨床試驗將在未來幾年內為SGLT2i是否減輕房顫的負擔提供重要的證據。

4 總結

SGLT2i是一類用于治療T2DM的新型糖尿病藥物，除了控制血糖外，還可以減少主要心血管不良事件的發生率和保護心外器官(無論是否患有糖尿病)，已成為心力衰竭治療的新支柱，在2021年的歐洲心臟病學會更新的心力衰竭指南中提出了I類建議[30]。越來越多的證據表明，SGLT2i在房顫治療中的潛在作用正在顯現。根據目前病理生理機制的認識，推測SGLT2i可能通過改善心房重構、線粒體功能障礙、炎癥等作用來降低房顫的發生率，即使在非糖尿病患者中，也有有益作用。更進一步也可以考慮在沒有其他適應證(T2DM、心力衰竭)的房顫患者中使用SGLT2i。但也出現不一致的臨床數據表明，是否會減輕房顫負擔的爭論尚未解決，需要進行適當設計和足夠規模的隨機對照研究，相信SGLT2i在未來臨床應用上會有更廣闊的前景。