COVID-19患者機體多器官組織病理改變研究進展*

譚艷美 綜述，王岐本 審校

(1.湘南學院基礎醫學院:1.病理實驗室；2.解剖學教研室，湖南 郴州 423000)

由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情嚴峻，已成為全世界最受關注的突發性公共衛生事件。

COVID-19是一種以呼吸系統病變為主的全身性傳染病，臨床指征包括干咳、頭痛、呼吸困難、乏力、嗅覺和味覺下降，重癥病例發病1周后可出現呼吸困難伴或不伴低氧血癥，嚴重者進展迅速并累及多個器官，出現感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、凝血功能障礙及多器官功能衰竭[1]。在COVID-19發病過程中，機體肺、心、腦、肝、腎等多個器官都會出現可逆或不可逆的病理改變。本文以COVID-19引起的機體多器官病理變化做一綜述，以期為研究該病的發病機制和防治措施提供依據。

1 COVID-19對機體重要臟器的影響

1.1肺臟病理改變 COVID-19最先累及肺，病程早期便可出現肺水腫和充血[2]。計算機斷層掃描(CT)顯示，患者雙肺可見邊界不清的磨玻璃密度影(GGO)，多伴“鋪路石征”、空氣支氣管征及增粗血管征，伴或不伴肺實變[3-6]。正電子發射斷層(PET)檢查顯示，磨玻璃陰影區氟-氟代脫氧葡萄糖(F-FDG)的攝取增加，此為最明顯的影像學特征，同時葡萄糖攝取也會增加，若病變嚴重患者可發生節段性肺栓塞[7-8]。

顯微鏡低倍鏡下可見部分肺泡肺透明膜形成，肺泡內有數量不等的漿液和纖維蛋白滲出物。肺泡壁見毛細血管擴張充血，少數患者顯示有透明血栓形成、肺間質纖維化。高倍鏡下見滲出細胞主要是單核和巨噬細胞，以及少量淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和多核巨細胞，且肺泡壁上Ⅱ型肺泡上皮細胞增生明顯[9-10]。采用透射電鏡進一步觀察，可見Ⅱ型肺泡上皮細胞核變大、細胞質豐富、線粒體腫脹，并可在部分Ⅱ型肺泡上皮細胞和細支氣管黏膜纖毛柱狀上皮細胞內見冠狀病毒顆粒[11]，以此可確診疾病。若進一步行免疫組織化學染色，可發現多數患者的肺細胞和肺泡巨噬細胞中SARS-CoV-2突刺蛋白顯陽性，此外部分患者的反應性氣道細胞和支氣管上皮細胞的SARS-CoV-2突刺蛋白也顯陽性[9]。

1.2心血管病理改變 有研究表明，COVID-19患者中超過1/3的患者會出現不同程度的心臟損傷，并且證實了此現象與患者心臟中的血管緊張素轉換酶2(ACE2)的表達量增加有關[12]。另外，在有心臟損傷的患者中，CT顯示其病情初期可見心臟有輕度GGO，并會隨著病情進展持續擴大甚至發生心肌纖維化，少數患者還可見心包積液[6,13]。核磁共振成像(MRI)檢查也發現，部分患者出現左心室擴張、向心性肥大及心肌纖維化，嚴重者可并發急性冠狀動脈血栓[2-3]。

同時，低倍鏡下可見患者心臟的心肌細胞肥大、變性、壞死，有散在的炎癥細胞浸潤，急性期則是以中性粒細胞浸潤為主。除此之外，在多數患者心肌間質小動脈和微動脈中發現了非閉塞性纖維蛋白微血栓，通過Ⅷ免疫組織化學染色、Masson三色染色和磷鎢酸蘇木精染色3種方法也可證實纖維蛋白的性質。另外，有研究發現，約有33.3%的患者存在活動性淋巴細胞性的心肌炎，進一步研究發現這與淀粉樣蛋白的沉積有關。在高倍鏡下還可見患者心臟實質和血管周圍浸潤的中性粒細胞胞外形成殺菌網絡(NETs)，而ACE2免疫組織化學染色結果也表明，部分患者出現的心肌淀粉樣變性，可能是引起疾病持續惡化的另一危險因素。還有學者在超微結構下分析發現，對于病情嚴重的患者，其心肌纖維會出現明顯的腫脹甚至溶解，但是，在患者的心肌細胞、血管內皮或心肌間質成纖維細胞中目前還未發現病毒[11,14-15]。目前尚無明確的證據可以證明COVID-19患者所出現的不同程度心臟損傷是因病毒侵襲心臟所造成的。

1.3腦病理改變 有學者在病死于COVID-19的患者腦中檢測到SARS-CoV-2的存在，但病死前患者的腦部神經病理學改變卻相對輕微。在病情初期，患者首先會出現持續性的嗅覺喪失，MRI檢查發現是因患者雙側嗅球萎縮所導致。另外，早期患者的腦部還會有明顯的神經炎性反應，腦血管系統可見有中性粒細胞浸潤，但無NETs形成[3,8]。MATSCHKE等[16]研究了43例病死于重癥監護病房、普通醫院病房、療養院或自己家中的病毒感染患者，發現部分患者腦組織中有新發的缺血性梗死，鏡下可見所有患者腦內星形膠質細胞增生明顯，嗅球和孤束核區的小膠質細胞大量活化，胞體增大，突起呈縱向排列，偶爾還會出現小膠質細胞結節。進一步做細胞毒性T淋巴細胞標志物CD8染色，結果顯示，CD8陽性細胞在血管周圍和實質內浸潤，而小膠質細胞的激活和細胞毒性T淋巴細胞的浸潤則主要局限于腦干和小腦，很少累及額葉，這些發現與腦干受累的臨床發現一致[17]。

約有53%的患者腦組織中可檢測到SARS-CoV-2的RNA或蛋白質，其中有20%的患者可同時檢測到SARS-CoV-2的RNA和蛋白質，且陽性細胞主要集中于延髓部位。有學者還檢測了與病毒關系密切的多個基因，結果表明，ACE2在少突膠質細胞中的表達最高，跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)和TMPRSS4在神經元中的表達最高，組織蛋白酶L(CTSL)在小膠質細胞中的表達最高，而二孔片段通道2(TPCN2)在星形膠質細胞中的表達最高，而這些基因有助于病毒進入細胞和持續存在[18]，但目前尚無明確的證據表明COVID-19患者腦神經病理變化的嚴重程度與SARS-CoV-2的存在相關性。

1.4肝臟病理改變 目前有關SARS-CoV-2肝損傷的影像學和病理學特征報道較少，且大多數病變不是特異性的。有報道表明，COVID-19患者多數肝臟有充血，但無明顯的膽管或血管損傷。低倍鏡下可見多數患者肝組織明顯脂肪變性，并有輕度的炎性浸潤，少數患者見肝血竇擴張充血或微血栓形成，偶可見膽小管內膽栓形成，嚴重者還可見肝細胞凋亡和部分再生的雙核肝細胞。高倍鏡下可見患者肝細胞內有大小不等的脂滴空泡、庫普弗細胞增多并有聚集現象，急性期可見患者肝實質中有中性粒細胞浸潤，但無NETs形成，并且在少數彌漫性再生的肝細胞中還可見核分裂象，核內Ki67檢測陽性[19-20]。

除此之外，LAGANA等[21]和WANG等[22]通過對COVID-19死亡病例尸檢,發現SARS-CoV-2感染患者的肝細胞線粒體有明顯的腫脹、內質網擴張、糖原顆粒減少等現象，且行聚合酶鏈式反應(PCR)檢測可發現患者的肝組織塊中有病毒RNA的存在。目前只有少數報道稱在COVID-19患者的肝組織中檢測到病毒顆粒，而大多數研究只支持SARS-CoV-2在肝損傷發作中有間接作用，并未對肝損傷產生直接和特異作用。

1.5腎臟病理改變 雖然SARS-CoV-2感染主要是呼吸系統和免疫系統癥狀，但是部分患者也會出現急性腎損傷(AKI)和蛋白尿等腎損傷表現。通過光鏡、超微結構分析、免疫熒光和原位雜交(ISH)等檢測技術，學者們發現大部分患者腎臟損傷表現為近端小管彌漫性損傷，小管上皮細胞水腫、變性、刷狀緣消失，嚴重時有明顯壞死。少數患者還可表現為腎小球毛細血管塌陷，足細胞增生。Masson染色顯示腎小球毛細血管內可見透明血栓形成，腎小管內也可看到含鐵血黃素顆粒并出現蛋白管型、色素管型[11,23-24]。進一步電鏡下觀察，發現腎小管上皮細胞和足細胞內有簇狀冠狀病毒樣的顆粒，且可看見明顯的尖刺。另有人將SARS-CoV-2受體ACE2上調，發現腎小管中SARS-CoV-2核蛋白抗體免疫染色呈陽性[7,25]。

2 COVID-19對機體其他器官的影響

2.1胃腸道病理改變 ACE2是SARS-CoV-2感染過程中的一個受體，而胃腸道黏膜中可表達ACE2受體，因此胃腸道是SARS-CoV-2作用機體的潛在靶點[23]。有報道顯示，部分COVID-19患者發病初期會有腹瀉、惡心、嘔吐、厭食和腹痛等胃腸道癥狀，而且大部分患者有輕度的急性腸道炎癥損傷表現，如腸黏膜缺血性改變；顯微鏡下可見腸黏膜彌漫性壞死，局部缺血，固有層出血等。還有少數病例則表現為慢性腸道損傷，如絨毛結構異常、淋巴細胞增多及絨毛內杯狀細胞增多等。偶有病例表現為結腸壁增厚，腸道黏膜大面積壞死，壞死組織與正常組織界限明顯[26]。然而，大部分病例胃腸道組織內的SARS-CoV-2檢測結果為陰性，只有少數重癥病例可在食管、胃、十二指腸和直腸標本中檢測到SARS-CoV-2的RNA[27]，或在腸道細胞內見病毒顆粒[7]。因此，COVID-19患者出現胃腸道病變與SARS-CoV-2的病因關系尚還需進一步研究。

2.2胎盤病理改變 有研究表明，SARS-CoV-2可通過胎盤感染胎兒。MOROTTI等[28]和SCHWARTZ等[29]對COVID-19孕婦所分娩的SARS-CoV-2陽性胎兒的胎盤進行病理鑒定，發現某些共同的病理學特征：胎盤表現出慢性組織細胞性絨毛間炎且伴廣泛滋養層細胞壞死，絨毛間隙因組織細胞增生而消失，間隙內充滿單核炎癥細胞、組織細胞和細胞碎片，而絨毛實質則出現融合。高倍鏡下可見胎盤組織內霍夫鮑爾(Hofbauer)細胞明顯增加，合體滋養層細胞有明顯的退行性改變和廣泛壞死，周圍大量纖維蛋白沉積。進一步行免疫組織化學染色，顯示Hofbauer細胞在絨毛基質中顯深棕色，形狀不規則，有圓形、卵圓形和梭形。另外，ISH結果顯示,合體滋養層細胞中的SARS-CoV-2刺突蛋白呈陽性，用抗CD163和SARS-CoV-2的ISH抗體雙重染色，發現合體滋養層細胞周圍有一圈明顯的陽性SARS-CoV-2，但Hofbauer細胞中未檢出病毒。

2.3其他器官病理改變 除以上多個常規檢查的器官外，有研究也發現了COVID-19感染后患者某些其他組織器官的病變。研究人員在給COVID-19死者進行尸檢時，發現有的患者出現脾臟淋巴細胞減少、白髓萎縮、實質壞死、血管充血或出血等病理變化。另外，少數的患者還會有皮膚病變，主要表現為紅斑疹、普通蕁麻疹，組織病理學檢查時顯示病變皮膚淋巴細胞或中性粒細胞在淺表和深血管周圍浸潤，偶也可見嗜酸性粒細胞或漿細胞[30]。

3 結語與展望

COVID-19引起的機體病理改變是多方面且復雜的。幾乎所有的患者都會表現出肺部病毒感染的癥狀，輕者表現為肺水腫、肺淤血，重者可出現肺栓塞危及生命。有1/3的患者還會出現心臟損傷的表現，如左心室擴張、心肌纖維化等，嚴重時甚至會并發急性冠狀動脈血栓。雖然在半數死亡病例尸檢時發現了腦組織內SARS-CoV-2蛋白檢測呈陽性，但是這些患者死前的神經病理學改變卻比較輕微。另外，還有少部分的患者會有肝臟充血、肝脂肪變性甚至肝內微血栓形成，而腎臟則以炎癥表現和透明血栓形成的改變為主。在這些非特異性的病理變化中，大部分組織器官的病變經過及時治療和干預都可逆轉，只有少部分急性病變(如肺栓塞等)如果救治不及時，可威脅患者的生命。對于COVID-19患者做到早發現、早隔離、早治療、早干預，患者的治愈率較高。

但是，因SARS-CoV-2傳播速度較快，變異株層出不窮，潛伏期延長，對于COVID-19疾病預防和治療的研究依然不能松懈。上述SARS-CoV-2感染患者組織器官出現的病理學改變，雖然不能完全代表COVID-19患者的典型病理變化，但為進一步研究該病的發生、發展機制，早日探索有效的預防和治療手段提供了依據。