核苷(酸)類似物聯合聚乙二醇干擾素功能性治愈慢性乙型肝炎研究進展

李 卉， 許文濤， 鄧寶成， 祁興順

1.北部戰區總醫院 消化內科，遼寧 沈陽 110016；2.沈陽藥科大學 研究生院，遼寧 沈陽 110016；3.中國醫科大學附屬第一醫院 傳染科，遼寧 沈陽 110002

世界衛生組織統計數據顯示，2020年，全球約有150萬人新發感染慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，約有82萬人因HBV感染導致死亡[1]。感染HBV后，體內病毒通過肝細胞膜進入細胞核，共價閉合環狀DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)作為HBV復制的模板，其半衰期較長，且可進行自我補充，這使得徹底將HBV從體內清除十分困難[2-3]。HBV感染會引起機體的免疫應答反應，從而導致肝細胞損傷及炎癥壞死[3]，炎癥壞死的持續存在會增加慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者肝硬化與肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的發生率。目前，治療CHB的抗病毒藥物主要分為核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]與干擾素(interferon，IFN)。NAs包括拉米夫定(lamivudine，LAM)、替比夫定(telbivudine，LdT)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)、恩替卡韋(entecavir，ETV)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide，TAF)與艾米替諾福韋(tenofovir amibufenamide，TMF)等。IFN包括聚乙二醇干擾素(pegylated interferon，Peg-IFN)與干擾素-α(interferon-alfa，IFN-α)。中國[3]、美國[4]、歐洲[5]和亞太[6]肝病學會最新指南推薦的一線抗HBV藥物包括ETV、TDF、TAF和Peg-IFN。然而，單獨使用NAs或Peg-IFN均難以實現功能性治愈。NAs與Peg-IFN聯合治療已成為當前臨床研究的關注點。本文就NAs與Peg-IFN聯合治療實現CHB患者功能性治愈的研究進展予以綜述。

1 CHB治愈的類型

CHB治愈分為完全治愈、功能性治愈與部分治愈[7]。完全治愈被定義為血清乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陰轉、HBV DNA持續檢測不到與cccDNA清除。然而，目前的治療方式尚不能實現cccDNA完全從肝細胞中清除，難以實現完全治愈[7]。功能性治愈被定義為血清HBsAg陰轉和HBV DNA持續檢測不到，但cccDNA未被全部清除。部分治愈被定義為乙肝e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陰轉、HBV DNA持續檢測不到與丙氨酸氨基轉移酶水平正常[8]。當前，中國[3]、美國[4]、歐洲[5]與亞太[6]肝病學會指南均推薦功能性治愈作為CHB治療的理想終點。

2 HBsAg清除的臨床價值及預測因素

CHB患者血清HBsAg水平相對于肝硬化和HCC的發生呈劑量—反應關系。血清HBsAg<100 IU/ml、100 IU/ml≤血清HBsAg<1 000 IU/ml、血清HBsAg≥1 000 IU/ml患者發生HCC的累積風險分別為1.4%、4.5%、9.2%[9]。血清HBsAg清除是判斷CHB患者實現功能性治愈的標志之一。薈萃分析發現，HBsAg清除可顯著降低CHB患者發生失代償期肝硬化、HCC、肝移植/死亡和復合終點的風險(危險比分別為0.28、0.30、0.22和0.30)[10]。然而，如何準確地預測患者是否能發生HBsAg清除仍為尚待解決的難題。基線HBsAg及HBV DNA水平低為未經治療的患者血清HBsAg自發清除的有效預測因素[11]。基線血清HBsAg<1 000 IU/ml與治療早期HBsAg水平快速下降的患者，第48周時HBsAg陰轉率最高[12]。然而，仍有部分患者雖然基線HBsAg、HBV DNA水平低或在治療早期HBsAg水平快速下降，但最終并未實現HBsAg清除。有研究顯示，治療后第12、24周時，結合血清趨化因子水平與基線HBsAg水平可以更準確地預測HBsAg清除[13]。另有研究發現，CHB表面抗原大蛋白和中蛋白水平下降早于HBsAg清除，HBsAg蛋白定量可能對預測HBsAg清除有所幫助[14]。有研究發現，HBV RNA下降與HBsAg清除具有相關性[15]。

3 NAs的療效

NAs作為逆轉錄酶抑制劑，可有效抑制HBV DNA[16]，但對cccDNA幾乎沒有影響，停藥后病毒學復發率高。有研究表明，HBeAg陰性患者經NAs治療實現病毒學應答后，停藥2年后病毒學復發率高達83%[17]。另有研究表明，CHB患者經NAs治療實現病毒學應答后，停藥2年病毒學復發率為45%，停藥6年病毒學復發率高達63%[18]。長期應用NAs會降低患者的依從性。當前指南建議，正在應用ADV、LAM、LdT治療的患者應換用ETV、TDF、TAF，以進一步降低耐藥風險[3]。有研究表明，LAM治療5年的耐藥率高達70%[19]，LdT治療2年耐藥率為25%[20]，ADV治療5年耐藥率為42%[21]。

一線強效低耐藥NAs包括ETV、TDF和TAF。ETV上市時間最早，臨床使用人數最多。與LAM相比，ETV治療HBeAg陽性及陰性患者均可獲得更高的HBV DNA抑制率，且能顯著改善患者的肝組織學。治療48周時，HBeAg陽性患者的HBsAg陰轉率為2%，HBeAg陰性患者的HBsAg陰轉率為0[22-23]。ETV治療5年的累積耐藥率為1.2%[24]，且可持續抑制HBV DNA[25]。TDF于2008年由美國食品藥品監督管理局批準用于治療CHB，2013年在中國上市。一項隨機雙盲對照臨床試驗顯示，長期使用TDF可有效抑制病毒復制，且耐藥率較低；治療240周時，患者HBsAg陰轉率為1.1%[26]。對于LAM、ADV及ETV耐藥患者，TDF可有效抑制HBV DNA[27]。一項臨床研究顯示，TDF持續治療8年，未發現耐藥病例[28]。TAF上市時間最短，病毒學應答率高。TAF治療48周時，患者HBsAg陰轉率為1%；與TDF相比，TAF能延緩骨密度下降，并降低腎功能異常的發生風險[29-30]。

4 IFN的療效

IFN既有免疫調節作用，也有抗病毒作用，影響HBV的復制轉錄及HBsAg表達[31]。然而，IFN的不良反應較多，包括流感樣綜合征、骨髓抑制、精神異常和自身免疫病等[3]，臨床使用時部分患者會出現不耐受的現象。與IFN-α相比，Peg-IFN的HBeAg陰轉率、病毒學抑制率更高[32]。另外，IFN-α每周需注射3次，而Peg-IFN每周只需注射1次，提高了患者的依從性，因此，目前臨床上使用Peg-IFN。一項隨機對照試驗顯示，Peg-IFN治療的HBeAg陽性患者HBsAg陰轉率為3%[33]。一項使用Peg-IFN治療CHB患者的多中心觀察性研究顯示，HBeAg陽性患者與陰性患者隨訪3年后的HBsAg清除率分別為6%與11%[34]。一項薈萃分析顯示，非活動性HBsAg攜帶患者應用Peg-IFN治療48周后，HBsAg清除率高達47%；亞組分析表明，基線HBsAg水平低和治療時間長有助于提高HBsAg清除率[35]。

5 NAs聯合Peg-IFN治療的療效

NAs聯合Peg-IFN治療策略包括初始聯合治療、“加用”和“換用”策略。“加用”治療方案是指在NAs治療基礎上加用Peg-IFN，或者先使用Peg-IFN再加用NAs治療。“換用”治療方案是指在使用NAs或Peg-IFN基礎上，換用另一種藥物繼續治療。有研究顯示，與單藥相比，TDF與Peg-IFN初始聯合治療策略可顯著提高HBsAg陰轉率[36]。另一項隨機對照試驗表明，與ETV單藥治療相比，ETV經治患者換用Peg-IFN治療，可顯著提高HBsAg陰轉率[37]。在一項探討“加用”策略的隨機對照試驗中，患者接受TDF治療后加用Peg-IFN，“加用”策略的HBsAg陰轉率為7.5%，而單用TDF陰轉率僅為1.9%[38]。

近年來，兩項薈萃分析探討了NAs聯合IFN治療CHB患者功能性治愈的結局。一項薈萃分析結果顯示，初始聯合治療HBsAg陰轉率為8%；NAs經治的序貫聯合治療中的“換用”策略HBsAg陰轉率為14%、“加用”策略HBsAg陰轉率為8%。這提示，NAs經治的序貫聯合治療對于實現CHB患者HBsAg陰轉的療效更優[39]。另一項薈萃分析表明，與NAs單藥治療相比，在IFN治療基礎上“加用”NAs或NAs“換用”為IFN，可顯著提高HBsAg陰轉率[40]。然而，此研究并未對IFN類型加以限制，導致結果的異質性。這兩項薈萃分析所評估的NAs不僅包括當前指南推薦的ETV及TDF一線用藥，而且也包括現已不再推薦使用的ADV、LAM及LdT[3-6]。因此，后續需要對一線NAs與Peg-IFN聯合治療進行深入研究，探討療效最佳的聯合治療方案。

6 總結與展望

目前，CHB的抗病毒治療效果并不理想。如果單用NAs，需要長期用藥，且HBsAg陰轉率較低；如果單用Peg-IFN治療，HBsAg陰轉率有所提高，但不良反應較多，適用人群范圍較窄。國內外指南尚未推薦CHB患者進行NAs與Peg-IFN聯合治療。我國2019版指南指出，NAs聯合Peg-IFN治療可使部分NAs經治患者獲得功能性治愈[3]。NAs與Peg-IFN聯合治療的最佳適用人群及最優方案仍需進行深入研究加以明確，以進一步提高功能性治愈率。