特利加壓素在肝硬化并發癥中應用研究進展

商一揚， 許文濤， 郭曉鐘， 祁興順

1.北部戰區總醫院 消化內科，遼寧 沈陽 110016；2.沈陽藥科大學 生命科學與生物制藥學院，遼寧 沈陽 110016

肝硬化是由慢性肝病進展所引起的終末期病理性階段，會使肝內血管阻力增高，導致門靜脈高壓，進而引起內臟及全身動脈血管舒張，造成高動力循環狀態，促使嚴重并發癥發生及惡化[1-2]。肝硬化已成為世界范圍內嚴重的健康問題。2017年，因肝硬化死亡人數在全球死亡人數中占比2.4%[3]。腹水、急性靜脈曲張出血、膿毒癥及肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)等門靜脈高壓相關并發癥的出現意味著肝硬化已進展為失代償期，嚴重影響患者預后[2]。目前，肝移植是唯一治愈失代償期肝硬化的手段，但僅少數患者最終可接受肝移植[4]。因此，失代償期肝硬化的治療仍以保守和姑息治療為主。特利加壓素是一種人工合成的十二肽血管加壓素類似物，具有降低門靜脈血流速度及壓力、改善腎灌注等作用，已被廣泛用于肝硬化患者中。在歐洲，特利加壓素被推薦用于治療食管靜脈曲張出血及1型肝腎綜合征(type 1 hepatorenal syndrome，HRS-1)[5]；我國國家藥品監督管理局在2019年批準特利加壓素用于治療食管靜脈曲張出血及HRS；然而，美國食品藥品監督管理局目前仍未批準特利加壓素上市。本文旨在總結特利加壓素的藥學特點及其在肝硬化并發癥中的有效性及安全性。

1 特利加壓素的藥學特點

血管加壓素的受體有V1、V2、V3受體3種亞型[6]。特利加壓素與其活性代謝產物賴氨酸加壓素對V1受體的親和力高于V2受體，且賴氨酸加壓素對V1受體的親和力約為特利加壓素的600倍，所以特利加壓素的藥理作用主要依靠賴氨酸加壓素[7]。特利加壓素通過激活V1受體增加全身血管阻力，繼而增加平均動脈壓、降低心率和心輸出量、降低肝動脈阻力、減少門靜脈壓力以及血流量、增加腎灌注壓、減少腎動脈阻力指數[8]。靜脈給予特利加壓素的達峰時間為120 min，有效半衰期6 h，因此臨床可以間歇靜脈推注的方式給藥(每4～6 h給藥1次)，主要通過內肽酶和外肽酶進行降解，僅少量以原型通過腎排泄[9]。靜脈推注2 min后可以使靜脈曲張壓力下降約27%，約12 min后可使門靜脈壓力降至最低[10-11]。

2 特利加壓素在肝硬化急性靜脈曲張出血中的應用價值

急性靜脈曲張出血為肝硬化的嚴重并發癥之一，每年約有5%～10%的肝硬化患者發生胃食管靜脈曲張，每次急性靜脈曲張出血事件均可造成10%～20%的死亡風險[12]。急性靜脈曲張出血治療的主要目標是糾正低血容量休克、防止相關并發癥及有效控制出血等。指南推薦特利加壓素、生長抑素及其類似物奧曲肽為肝硬化急性靜脈曲張出血的一線治療方案。然而，特利加壓素與奧曲肽對出血控制的優劣尚存爭議。Zhou等[13]認為，特利加壓素對24 h內出血控制方面可能不及奧曲肽；Zou等[14]研究顯示，特利加壓素與奧曲肽對24 h內的出血控制方面不存在差異；Fatima等[15]研究發現，經奧曲肽治療48 h后持續出血的風險為特利加壓素組的3倍。因此，有必要進一步比較特利加壓素與奧曲肽在治療急性靜脈曲張出血的療效。另有研究提示，特利加壓素比生長抑素及奧曲肽可更有效地預防肝硬化急性消化道出血患者腎功能惡化，并降低伴有腎功能障礙患者的院內死亡率，但仍需更高質量的研究進一步證明上述結論[16-17]。

3 特利加壓素在肝硬化HRS中的應用價值

根據起病急緩可將HRS分為腎功能進行性惡化的HRS-1與腎功能穩定或進行性損害較小的2型肝腎綜合征(type 2 hepatorenal syndrome，HRS-2)[5]。HRS具有較高的發病率與病死率。HRS-1與HRS-2的病死率分別約為83%與20%～60%[18]。一旦確診為HRS，應盡早治療，以防止腎功能進一步惡化。有研究顯示，特利加壓素可有效改善HRS患者的腎功能[19]。指南推薦HRS-1可首選特利加壓素聯合白蛋白治療[5，20]。特利加壓素的給藥方式常為靜脈推注。Cavallin等[21]研究發現，靜脈滴注可達到與靜脈推注相似的治療反應及完全緩解率。當前指南推薦，特利加壓素可通過靜脈推注或靜脈滴注的方式給藥[22]。但特利加壓素最佳給藥途徑尚不明確，仍需更多研究加以探討。Ghosh等[23]研究發現，特利加壓素可顯著降低HRS-2患者的血清肌酐值并增加鈉離子排泄，HRS逆轉率高達73.9%。Allegretti等[24]認為，特利加壓素對HRS-2的逆轉無益。因此，仍需更高質量的研究明確特利加壓素治療HRS-2的療效。

4 特利加壓素在肝硬化腹水中的應用價值

腹水常為肝硬化第1個失代償事件，是肝硬化常見且嚴重的并發癥之一，每年約5%～10%的代償期肝硬化患者會發生腹水，病死率約為15%，5年生存率從80%降至30%[25]。門靜脈高壓與水鈉潴留是腹水形成的兩個關鍵因素[26]，腹水治療的主要目標是腹水消失或基本得到控制，限鹽及口服利尿劑是控制腹水的有效手段。特利加壓素可顯著增加無HRS肝硬化非頑固性腹水患者的腎小球濾過率和鈉清除率[27]。Fimiani等[28]研究發現，在頑固性腹水患者中，特利加壓素與利尿劑聯合白蛋白治療可使61.54%患者達到完全緩解。既往研究顯示，特利加壓素很可能對無HRS的肝硬化腹水治療有益，但尚無指南明確建議將特利加壓素用于腹水患者[29-30]。因此，仍需高質量的研究加以證明[31]。

5 特利加壓素在肝硬化感染性休克中的應用價值

感染性休克是一種由嚴重感染引起的持續低血壓的狀態，發病機制復雜，病死率高[32]。感染性休克在肝硬化患者中病死率高達70%[33]。治療主要以改善全身組織器官的血流灌注為主，應使用血管活性藥物。一項隨機對照試驗比較了特利加壓素與去甲腎上腺素在肝硬化感染性休克患者中療效，與去甲腎上腺素相比，特利加壓素治療48 h后平均動脈壓>65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)患者比例、48 h停藥率及48 h生存率均顯著高于去甲腎上腺素組(P<0.05)，這提示，特利加壓素可有效治療肝硬化感染性休克[34]。然而，特利加壓素在肝硬化感染性休克中的應用價值仍存爭議。

6 特利加壓素在肝硬化患者中的不良事件

特利加壓素的常見不良事件(adverse event，AE)包括腹痛和低鈉血癥等，多為輕度，偶有嚴重AE(serious AE，SAE)發生[35-36]。有研究顯示，肝硬化HRS患者經特利加壓素聯合白蛋白治療后，4%患者發生嚴重的心臟疾病，11%患者在90 d內因呼吸系統疾病死亡[35]。特利加壓素造成的心臟抑制可通過多巴酚丁胺逆轉[37]。另外，靜脈滴注特利加壓素具有更低的AE發生率[21]。使用特利加壓素過程中，需監測脈搏及血氧飽和度，評估呼吸系統AE[38]。一旦發生AE或SAE，需立刻評估是否需要停藥或給予其他處理，以免影響患者預后。

7 總結與展望

特利加壓素治療急性靜脈曲張出血與HRS-1的療效顯著，但仍需更多研究來探討特利加壓素的最佳給藥方式。特利加壓素在肝硬化腹水、感染性休克以及HRS-2患者中的作用仍需大樣本研究加以證實。此外，需關注特利加壓素治療過程中AE的發生，尤其是呼吸衰竭等SAE。