循證建立PD-1抑制劑用于食管癌的藥物治療路徑

占美，鄭寒蕊，盧靜

(1.四川大學華西醫院藥劑科，成都 610041；2.四川大學華西藥學院，成都 610041；3.四川大學華西醫院醫保辦公室，成都 610041)

我國是食管癌高發地區，全球超過一半的新發食管癌病例在中國[1-2]。食管癌的病理類型在不同地區存在差異，中國的食管癌中有90%為鱗狀細胞癌，而西方國家以腺癌為主[3-4]。食管鱗狀細胞癌和腺癌的發病機制、流行病學、腫瘤生物學和預后不同[5]。食管癌的風險因素主要為膳食營養、飲水、飲食習慣、食物霉菌污染及腫瘤家族史等，我國超60%的食管癌患者分布在農村，因此食管癌常被稱為“窮癌”[2]。食管癌的治療在過去幾十年停滯不前，但至今全球無針對食管鱗癌的靶向藥物。程序性死亡受體(programmed death-1，PD-1)抑制劑的上市改變了食管癌的治療格局，已經被權威指南推薦用于食管癌的治療。但新型抗腫瘤藥物價格高昂，自費比例高，其經濟毒性(financial toxicity )將直接導致藥品使用受限，甚至影響患者的預后[3-5]。我國經濟發展不均衡，農村患者難以負擔高昂的藥費。近年來，國家采取帶量采購，國家醫保藥品談判(下稱國談)等一系列措施，大幅降低抗腫瘤藥物價格，極大減輕了腫瘤患者的經濟負擔。通過國談進入醫保目錄的PD-1抑制劑(信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗)的價格遠低于進口的PD-1抑制劑(帕博利珠單抗、納武利尤單抗)。目前國產的PD-1抑制劑暫未在歐美上市，故美國國立綜合癌癥網絡(The National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)、歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)制定的食管癌指南均未推薦我國生產的PD-1抑制劑。

集中上市的PD-1抑制劑給臨床合理用藥帶來了極大的挑戰，現有PD-1抑制劑價格差異大，雖然作用機制相同，但獲批的適應證存在差異，超說明書用藥現象普遍。因為我國是食管癌高發地區，目前已對所有上市的PD-1抑制劑開展了針對食管癌的臨床研究，但目前無PD-1抑制劑頭對頭比較的臨床研究，如何綜合評價藥品的有效性、安全性和經濟性，為食管癌推薦合適的PD-1抑制劑是亟需解決的問題。我國醫療資源分布不均衡，醫患資源不匹配，過度醫療與資源短缺現象并存。鑒于此，我國在政策環境、醫療體系和支付方式等方面對價值醫療進行了積極探索，期望以更少的醫療成本獲得更大的醫療價值。目前用于抗腫瘤藥物的價值評價工具有：ASCO價值框架、ESMO臨床效益量表、ICER價值評估框架、NCCN證據模塊[6]。2017年Value in Health的研究比較了這4種價值評價工具的有效性和可靠性，研究結果顯示：4種評價工具都可以有效評價抗腫瘤藥物的價值，ASCO價值框架的Kendall-W協調系數最高，其評價者之間的一致性最好[7]。本研究基于藥品價值評價、權威指南推薦、成本-效果/效用分析結果形成PD-1抑制劑治療食管癌的藥學路徑。

1 資料與方法

1.1證據來源 藥學檢索網站：中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)，NCCN，ASCO，ESMO，收集權威學協會或組織最新發布的食管癌指南。收集可以用于食管癌的PD-1抑制劑及其藥品說明書。檢索：PubMed，Ovid (Cochrane Database of Systematic Reviews and Cochrane Central Register of Controlled Trials)，中國知網(CNKI)，萬方數據庫，維普數據庫收集PD-1抑制劑用于食管癌的臨床研究和藥物經濟學研究。排除標準：2020年前發布的指南；已被更新版替代的指南。

1.2價值評價 價值評價工具：因為ASCO價值框架的評價者之間的一致性優于ESMO 臨床效益量表、ICER價值評估框架、NCCN 證據模塊[7]。因此本研究選擇ASCO價值評價工具評價PD-1抑制劑用于食管癌的價值。2016年ASCO更新的價值評價框架有兩個框架，分別用于可手術治療的腫瘤(輔助和新輔助治療)和晚期腫瘤[8]。根據PD-1抑制劑適應證的不同，選擇對應的評價工具。

價值評價的數據來源：指南基于證據進行推薦，但證據質量存在明顯差異時，選擇證據級別高，推薦強度強的方案作為優選方案。當均為高質量證據(Ⅲ期臨床試驗)，且患者人群具有相似性時，利用ASCO價值框架對臨床試驗方案進行價值評價。

1.3藥物經濟學研究 因為ASCO價值評價工具雖然將成本作為考慮因素之一，但并沒有將成本與得分相關聯。2021年國家衛生健康委員會發布《藥品臨床綜合評價管理指南(2021年版試行)》(國衛辦藥政發〔2021〕16號)，藥品決策優選成本-效用分析作為依據。

2 研究結果

2.1指南推薦 截至2022年3月31日，NCCN、CSCO、ASCO、ESMO最新指南分別為《Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers Version 2.2022》，《2021 CSCO食管癌診療指南》，《Immunotherapy in Patients With Locally Advanced Esophageal Carcinoma：ASCO Treatment of Locally Advanced Esophageal Carcinoma Guideline Rapid Recommendation Update》[9]，《Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic oesophageal cancer：a JSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO，KSMO，MOS，SSO and TOS》[10]。ESMO最新指南是2019年制訂的，PD-1抑制劑用于食管癌近兩年快速發展，多個臨床研究均發表于2019年之后，ASCO指南只針對局部晚期食管癌，PD-1抑制劑主要用于轉移性或晚期食管癌[11-14]?？紤]到指南的時效性和適用范圍，本研究僅總結CSCO和NCCN指南中PD-1抑制劑的推薦情況。目前指南推薦可用于食管癌的PD-1抑制劑包括：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗。對于晚期或轉移性食管癌二線治療，CSCO指南基于高質量Ⅲ期臨床試驗推薦帕博利珠單抗[14]、納武利尤單抗[15]和卡瑞利珠單抗[13]，證據級別都是最高的(1A類證據)。但因卡瑞利珠單抗尚未在美國上市，故NCCN指南未推薦卡瑞利珠單抗，帕博利珠單抗和納武利尤單抗用于晚期食管鱗癌二線治療都是1類證據。帕博利珠單抗二線治療時，要求程序性死亡配體1(programmed death ligand-1，PD-L1) 聯合陽性分數(combined positive score，CPS)≥10，卡瑞利珠單抗和納武利尤單位未要求PD-L1表達水平。CSCO指南和NCCN指南對于晚期食管癌的一線治療推薦差異較大，CSCO指南推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗只能分別用于PD-L1 CPS≥10和CPS≥5的食管癌患者一線治療，而NCCN指南推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗時未限制PD-L1 的表達水平，根據PD-L1 CPS是否大于10或者5，證據等級不一樣，見表1。

表1 CSCO和NCCN推薦使用的PD-1抑制劑匯總 Tab.1 Summary of PD-1 inhibitors recommended by CSCO and NCCN

2.2價值評價結果 指南僅推薦納武利尤單抗可以用于術后輔助治療，不需要進行價值比較。PD-1抑制劑用于轉移性或晚期食管癌一線治療時，指南推薦納武利尤單抗用于食管腺癌，卡瑞利珠單抗用于食管鱗癌，帕博利珠單抗用于PD-L1 CPS ≥10的食管癌。CheckMate -649(納武利尤單抗)的納入的適應證是胃、胃食管交界處或食管腺癌[16]，ESCORT-1st(卡瑞利珠單抗)的納入的適應證是食管鱗狀細胞癌[17]；KEYNOTE-590(帕博利珠單抗)納入的適應證是包括食管腺癌、鱗狀細胞癌或Siewert 1型胃食管交界[11]。因為指南在推薦PD-1抑制劑用于轉移性或晚期食管癌一線治療時，人群不一致，所基于的Ⅲ期臨床試驗納入標準差異較大，故暫不對PD-1抑制劑用于轉移性或晚期食管癌的一線治療方案進行價值比較。

二線治療選擇KEYNOTE-181(帕博利珠單抗)[14，18]、ATTRACTION-3(納武利尤單抗)[15]、ESCORT(卡瑞利珠單抗)[13]進行價值評價比較。KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT均比較了PD-1抑制劑和化療對患者的生活質量的影響。因納武利尤單抗組、卡瑞利珠單抗組二線治療食管癌患者的生活質量降低的風險低于化療組，故在確定方案的額外獲益時，因所評估方案報道的生命質量改善具有統計學意義，故得10分。KEYNOTE-181的生活質量研究結果顯示帕博利珠單抗組和化療組的生活質量差異無統計學意義，故帕博利珠單抗組的額外獲益不得分[18]。CSCO指南只推薦了帕博利珠單抗用于PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌患者的二線治療，NMPA和美國FDA批準帕博利珠單抗用于食管鱗癌二線治時，要求PD-L1 CPS≥10。但KEYNOTE-181只根據不同的亞組報道療效指標，報道不良反應時未進行亞組分析，故在確定方案的臨床獲益時，可以根據不同的亞組數據進行評分，但在確定方案的毒性評分時，只能根據全部人群的不良反應差異進行評分。KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT均報道了死亡風險比(hazard ratio，HR)，故在確定方案的臨床獲益，得分=(1-死亡HR值)×100。價值評價結果見表2。

表2 PD-1抑制劑的價值評價 Tab.2 Evaluation results of PD-1 inhibitors' value

2.3藥物經濟學研究 PD-1抑制劑治療食管癌的藥物經濟學研究主要是基于高質量的Ⅲ期臨床試驗，構建分區生存模型或者Markov模型進行成本-效用分析。意愿支付閾值(willingness to pay threshold，WTP)一般設為1～3倍國內生產總值(gross domestic product，GDP)?？ㄈ鹄閱慰菇涍^國家醫保談判，價格從19 800元降到每200 mg為2928元，并且進入醫保目錄，當卡瑞利珠單抗用于轉移性或晚期食管癌的二線治療，醫?？蓤箐N?？ㄈ鹄閱慰故悄壳坝糜谑彻馨┑奈ㄒ会t保可以報銷的PD-1抑制劑，并且價格遠遠低于帕博利珠單抗(每100 mg為17 918元)、納武利尤單抗(每100 mg為9250元)。藥物經濟學研究顯示帕博利珠單抗用于轉移性或晚期食管癌患者的二線治療不具有經濟性，ZHAN[19]基于KEYNOTE-181試驗建立Markov模型，估算不同亞組(全人群，PD-L1 CPS ≥ 10，食管鱗狀細胞癌)經帕博利珠單抗和化療治療中國食管癌患者的成本和質量調整生命年 (Quality-adjusted life-years，QALY) ，計算增量成本效用比(incremental cost-utility ratio，ICUR)，任一亞組的ICUR值均遠遠大于3倍中國年人均GDP。，ZHANG[20]基于ATTRACTION-3試驗建立Markov模型從中國社會角度計算納武利尤單抗對比化療二線治療食管癌的ICUR，ICUR值為$136 709.35/QALY，遠遠高于3倍中國年人均GDP，因此納武利尤單抗二線治療晚期食管癌，不具有成本-效果性。卡瑞利珠單抗二線治療晚期食管鱗癌的藥物經濟學研究數量最多，4個研究均是成本-效用分析，從中國角度估算卡瑞利珠單抗對比化療二線治療晚期食管鱗狀細胞癌的成本和效用值(QALY)，通過增量分析得ICUR值[21-24]。只有YANG[22]研究結果顯示：卡瑞利珠單抗對比化療治療晚期食管癌不具有經濟性，ICUR值為$86 745/QALY。但該研究在計算成本時，卡瑞利珠單抗的價格是US$2802/200 mg，是卡瑞利珠單抗降價前的價格，目前卡瑞利珠單抗已經降價超80%，故該藥物經濟學研究已不適用于現在的中國的食管癌患者。石豐豪[21]、LIN[]23，CAI[24]等采用分區生存模型進行成本效用分析，ICUR均低于中國3倍人均GDP。 因此，在晚期食管癌二線治療，綜合考慮藥物的療效、安全性和經濟性優選卡瑞利珠單抗。

根據藥品說明書，指南和臨床試驗，納武利尤單抗一線治療轉移性或者晚期食管癌時，要求病理類型為腺癌。在中國，約90%的食管癌患者為鱗狀細胞癌[25-26]。因此對于我們大多數食管癌患者，一線治療時只能選擇帕博利珠單抗或者卡瑞利珠單抗。帕博利珠單抗用于晚期食管癌一線治療時，要求PD-L1 CPS ≥10，KEYNOTE-590研究結果顯示：帕博利珠單抗聯合化療與單用化療一線治療PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌的OS分別為13.9個月和8.8個月[HR 0.57，95%CI(0.43～0.75)][11]?？ㄈ鹄閱慰孤摵匣熍c單用化療治療食管鱗癌的OS分別為15.3個月和12.0個月[HR 0.70，95%CI(0.56～0.88)]。ZHANG基于ESCORT-1st試驗，采用markov模型計算卡瑞利珠單抗聯合化療對比單用化療一線治療食管癌的ICUR，雖然卡瑞利珠單抗已經降價，但ICUR仍高達$46 671.10/QALY，高于中國3倍人均GDP。目前暫無帕博利珠單抗治療食管癌的藥物經濟學研究，帕博利珠單抗的價格遠高于卡瑞利珠單抗，且很多帕博利珠單抗用于中國腫瘤患者的藥物經濟學研究均顯示其不具有經濟性[27-28]，在選擇帕博利珠單抗用于食管癌一線治療時，一定要評估其經濟毒性。目前，NMPA只批準了帕博利珠單抗聯合化療用于食管癌一線治療，但卡瑞利珠單抗聯合化療用于晚期食管癌一線治療的適應證的上市申請(受理號：CXSS2100031/2)已經進入在審批階段。因卡瑞利珠單抗用于食管癌一線治療屬于超說明書用藥，故醫保不報銷。CSCO指南在推薦PD-1抑制劑在用于晚期食管癌一線治療時是二級推薦。因此在選擇PD-1抑制劑用于晚期食管癌一線治療時，應評估經濟毒性風險，超說明書用藥時要征得患者明確知情同意。

雖然CSCO、NCCN指南均推薦納武利尤單抗可用于食管癌的術后輔助治療，且證據級別較高。但CSCO指南是Ⅱ級推薦。CheckMate 577是比較納武利尤單抗和安慰藥作為輔助治療用于經新輔助同步放化療和手術切除的食管癌及胃食管連接部癌患者的III期臨床試驗。該臨床試驗納入的食管癌以腺癌為主，腺癌占71%，雖然該研究顯示食管鱗癌的患者獲益大于腺癌，但鱗癌患者比例較低[12]。考慮到該研究的對照是安慰藥，鱗癌患者比例較低，且目前納武利尤單抗用于食管癌術后輔助屬于超說明書用藥，故選擇納武利尤單抗用于食管癌術后輔助時，要充分考慮患者的經濟狀況，藥品的可負擔性，并征得患者明確知情同意。

3 討論

價值醫療是全球醫改的方向。臨床路徑是規范臨床診療行為、保障醫療質量與安全的重要手段。藥物是治療晚期腫瘤的重要手段，讓藥品使用回歸臨床價值是保證臨床路徑踐行價值醫療的必要保障。PD-1抑制劑等新型抗腫瘤藥物的相繼上市，一方面改善了腫瘤患者的生存，同時高昂的價格給醫保、患者帶來了沉重的經濟負擔。尤其是我國食管癌主要分布在經濟落后的農村地區，在制定食管癌的臨床路徑時，要充分考慮藥物的經濟性。本研究探索從藥品評價最重要的三個維度(安全性、有效性、經濟性)對作用機制相同的藥品(PD-1抑制劑)進行評價，從而得出最優藥品選擇。對于轉移性或晚期食管癌的二線治療，KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT的對照組均為單藥化療，且化療藥均為紫杉烷類或伊利替康。利用ASCO價值評價方案對3個Ⅲ期臨床試驗進行評價，得分最高的是卡瑞利珠單抗。因為目前卡瑞利珠單抗單次治療成本遠低于帕博利珠單抗和納武利尤單抗，卡瑞利珠單抗也是唯一被證實用于晚期食管癌二線治療有經濟性的治療方案，故推薦卡瑞利珠單抗是二線治療食管癌的優選方案。當PD-1抑制劑用于轉移性或晚期食管癌時，2021年CSCO食管癌診療指南是二級推薦，一級推薦是單用化療。藥物經濟學研究也顯示即使是目前最便宜的PD-1抑制劑(卡瑞利珠單抗)用于轉移性或者晚期食管癌一線治療沒有經濟性。且卡瑞利珠單抗尚未獲批用于轉移性或者晚期食管癌一線治療。故選擇PD-1抑制劑用于轉移性或者晚期食管癌一線治療應充分考慮藥品的可負擔性、治療意愿。因卡瑞利珠單抗用于食管癌一線治療屬于超說明書用藥，醫保不報銷，超說明書用藥還需征得患者的知情同意。目前，指南只推薦了納武利尤單抗可以用于食管癌的輔助治療，用藥前必須評估患者的經濟承受能力，并征得患者明確的知情同意才可使用。

因PD-1抑制劑上市時間短，目前高質量證據以大型全球、多中心的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)為主。因為嚴苛的納入排除標準，RCT的外推性需要進一步驗證。CheckMate 577納入的亞裔人群比例<15%，因此該試驗的研究結果尚需在中國人群中驗證。目前無PD-1抑制劑的頭對頭比較結果。本研究的安全性數據主要來源于RCT，PD-1抑制劑半衰期長，用藥1年后仍可能出現不良反應[29]，故RCT在收集藥品安全性方面存在缺陷，隨訪時間不夠長，納入人群基礎狀態好等因素，均可導致低估試驗藥物的不良反應。因此，亟需在中國人群中開展真實世界研究，驗證PD-1抑制劑治療中國食管癌患者的臨床結果。本研究所得結論也需真實世界研究進一步驗證和完善。