胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g早產兒支氣管肺發育不良的發生及其嚴重程度的影響因素

黃靜 林新祝 鄭直 王戀 歐芬芬

（廈門大學附屬婦女兒童醫院/廈門市婦幼保健院新生兒科/廈門市圍產-新生兒感染重點實驗室，福建 廈門 361000）

支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是嚴重影響早產兒存活和預后的疾病之一，尤其中度/重度BPD可造成遠期肺功能下降及神經系統發育異常［1］。據報道，出生體重＜1 500 g早產兒BPD發生率為21%［2］。因BPD有嚴重的近期、遠期后遺癥及病死率，且BPD及其嚴重程度受到多種因素影響［3-4］，目前仍缺乏有效預防和治療手段，因此如何預防BPD發生成為臨床關注熱點。另外，有關圍生期及住院期間狀況對出生體重＜1 500 g早產兒BPD嚴重程度的影響尚不明確。本研究收集了我院新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）近5年胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g早產兒BPD的臨床數據，探索BPD及其嚴重程度的高危因素，為早期規范化管理，降低BPD尤其中度/重度BPD的發生率，改善遠期不良預后提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2017年1月—2021年12月廈門大學附屬婦女兒童醫院NICU收治的胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g早產兒作為研究對象。納入標準：（1）胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g；（2）住院時間≥28 d；（3）生 后24 h內 入 院。排 除 標 準：（1）先天畸形或遺傳代謝?。唬?）住院期間死亡、中斷治療或自動出院；（3）資料不完整。本研究已通過廈門大學附屬婦女兒童醫院倫理委員會批準（KY-2022-025-K01），并獲得患兒家屬的知情同意。

根據納入和排除標準，共納入360例早產兒，其中BPD 218例，無BPD 142例。218例BPD早產兒中，輕度BPD 154例，中度/重度BPD 64例。

1.2 資料收集

收集研究對象臨床資料：（1）圍生期及母孕期并發癥指標；（2）生長及營養狀況指標；（3）住院期間主要治療指標；（4）住院期間合并癥/并發癥等。

1.3 相關定義和診斷標準

（2）小 于 胎 齡 兒（small for gestational age，SGA）：出生體重低于同性別同胎齡兒平均出生體重第10百分位數的新生兒［6］。

（3）有血流動力學改變的動脈導管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）：超聲檢查顯示明確存在左向右分流（或雙向雙期分流），左心房與主動脈根部比值＞1.3，動脈導管直徑＞1.5 mm，且有以下臨床征象之一：心臟雜音、心動過速、呼吸增快、脈壓增大、低血壓、水沖脈或心臟擴大［7］。

（4）壞 死 性 小 腸 結 腸 炎（necrotizing enterocolitis，NEC）≥Ⅱ期：參 照Bell's診 斷標準［8］。

（5）早發型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）及晚發型敗血癥（late-onset sepsis，LOS）：臨床診斷和確診標準參照《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019版）》［9］。

（6）喂養不耐受（feeding intolerance，FI）：符合以下2條推薦意見中的1條即可診斷：①胃殘余量超過前一次喂養量的50%，伴有嘔吐和/或腹脹；②喂養計劃失敗，包括減少、延遲或中斷腸內喂養［10］。

（7）早 產 兒 代 謝 性 骨 ?。╩etabolic bone disease of prematurity，MBDP）：參照《早產兒代謝性骨病臨床管理專家共識（2021年）》［11］。

（8）靜脈營養相關性膽汁淤積癥（parenteral nutrition-associated cholestasis，PNAC）：長時間胃腸外營養（通常＞2周）引起的膽汁淤積，除外各種引起膽汁淤積的疾病［12］。

子宮內膜異位癥惡變傾向的臨床診斷：①卵巢內異癥囊腫過大，直徑>10 cm 或短期內增大明顯者；②絕經后婦女卵巢新發異位包塊或原異位包塊增大或絕經 1 年以上原異位包塊仍不縮小者；③盆腔疼痛節律及性質改變，痛經加重或持續性腹痛；④影像學提示卵巢囊腫為囊實性腫物，其內可見乳頭，彩超提示病灶血流豐富，阻力低；⑤血清 CA125水平異常升高>200 KU/L(除外子宮腺肌病及感染)。

（9）新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）Ⅲ～Ⅳ級、腦室旁白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、需干預的早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）等并發癥的診斷標準參照《實用新生兒學》［13］。

（10）宮 外 生 長 遲 緩（extrauterine growth restriction，EUGR）：以2013年Fenton生長曲線［14］為參考，糾正胎齡36周或出院時體重低于生長曲線的第10百分位數。

（11）達全腸內營養日齡：經口喂養奶量達150 mL/(kg·d)的日齡［15］。

（12）平均體重增長速率［恢復出生體重后，g/(kg·d)］=［1 000×ln（Wn/W1）］/（Dn-D1），其中Wn為出院體重（g），W1為出生體重（g），Dn為住院時間（d），D1為恢復出生體重時（d）［16］。

1.4 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。計數資料采用例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。不同胎齡組及不同出生體重組BPD發生率和嚴重程度的比較采用有序分組資料的線性趨勢檢驗。采用多因素logistic逐步回歸分析探討BPD發生及其嚴重程度的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同胎齡及不同出生體重早產兒的BPD發生率及其嚴重程度的比較

360例早產兒的胎齡［M（P25，P75）］為29.4（28.4，30.5）周，出生體重［M（P25，P75）］為1 190（1 000，1 320）g，BPD發 生 率 為60.6%（218例）。線性趨勢檢驗顯示不同胎齡組的BPD的發生率和嚴重程度差異有統計學意義（P＜0.001），即BPD的發生率和嚴重程度隨胎齡增加而降低。見表1。

表1 不同胎齡早產兒的BPD發生率及嚴重程度的比較［n（%）］

線性趨勢檢驗顯示不同出生體重組BPD的發生率和嚴重程度差異有統計學意義（P＜0.001），即BPD的發生率和嚴重程度隨出生體重的增加而降低。見表2。

表2 不同出生體重早產兒的BPD發生率及嚴重程度的比較［n（%）］

2.2 早產兒發生BPD的影響因素分析

以是否發生BPD為因變量，根據臨床經驗，并參考既往相關研究結果［17-18］，以下變量作為自變量：出生體重、胎齡、性別、剖宮產、有創機械通氣時間、抗生素累計使用時間、貧血需輸血、EOS、hsPDA、全腸內營養日齡、靜脈營養時間、累計禁食時間、總熱卡達推薦攝入標準110 kcal/(kg·d)的日齡、口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡、FI、LOS、院內感染、平均體重增長速率，進行多因素logistic逐步回歸分析。自變量間相關矩陣顯示各變量之間不存在多重共線性。結果顯示，有創機械通氣時間長、hsPDA、口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡長是胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g早產兒發生BPD的危險因素（P＜0.05），胎齡較大是BPD的保護因素（P＜0.05）。見表3。

表3 早產兒發生BPD的多因素logistic回歸分析結果

2.3 輕度和中度/重度BPD早產兒圍生期資料的比較

中度/重度BPD組的出生體重低于輕度BPD組，差異有統計學意義（P=0.038）；2組其余指標的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 輕度和中度/重度BPD早產兒圍生期資料的比較

2.4 輕度和中度/重度BPD早產兒治療情況、合并癥/并發癥的比較

2.4.1 治療情況中度/重度BPD組的有創和無創機械通氣時間、用氧時間、抗生素累計使用時間及總住院時間均大于輕度BPD組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 輕度和中度/重度BPD早產兒治療情況的比較

2.4.2 合并癥/并發癥中度/重度BPD組的hsPDA、EOS和PNAC的比例高于輕度BPD組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表6。

表6 輕度和中度/重度BPD早產兒合并癥/并發癥的比較［n（%）］

2.5 輕度和中度/重度BPD早產兒營養狀況和生長情況的比較

中度/重度BPD組的達全腸內營養日齡、靜脈營養時間、累計禁食時間、口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡均大于輕度BPD組，而平均體重增長速率低于輕度BPD組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表7。

表7 輕度和中度/重度BPD早產兒營養狀況和生長情況的比較

2.6 發生中度/重度BPD的多因素分析

將中度/重度BPD作為因變量（0=輕度，1=中度/重度），將以上單因素分析中有統計學意義的變量作為自變量，納入多因素logistic回歸分析，顯示EOS、口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡長是發生中度/重度BPD的獨立危險因素（P＜0.05），平均體重增長速率較快是中度/重度BPD的保護因素（P＜0.05），見表8。

表8 早產兒發生中度/重度BPD的多因素logistic回歸分析結果

3 討論

BPD是早產兒常見的慢性呼吸系統疾病。國際新生兒結局評價網以校正胎齡36周需氧定義為BPD的診斷標準，早產兒BPD發生率為22%［19］。我國新生兒協作網隊列研究結果表明，胎齡＜32周早產兒BPD的發生率為29.2%，其中胎齡＜26周、26～27+6周、28～31+6周早產兒BPD發生率 分別為74.2%、51.9%和24.4%，即BPD發生率隨胎齡降低而增加［20］。本組病例（胎齡＜32周）BPD發生率為60.6%，顯著高于國內外既往報告的發生率［19-20］，這可能與本研究未納入因其他原因死亡、中斷治療或自動出院者，減少了人群基數有關，同時考慮本中心極/超早產兒的救治水平與之有差距。本研究顯示胎齡較大是BPD發生的保護因素，與上述研究結果［20］一致。一項韓國隊列研究結果顯示，隨胎齡增加，中度/重度BPD發生率降低，胎齡24～28周早產兒中度/重度BPD發生率從71%下降到30%［21］。任艷麗等［22］研究結果顯示，出生體重與BPD發生率呈負相關，并與BPD嚴重程度相關。本研究亦顯示胎齡和出生體重與BPD發生率及BPD嚴重程度相關。因此，加強圍生期保健，減少極/超低出生體重兒的出生，對降低BPD發生及其嚴重程度十分重要。

Geetha等［23］研究證實，有創機械通氣持續7 d，BPD的發生風險增加5.5倍。本研究結果顯示有創機械通氣時間長是胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g早產兒發生BPD的高危因素（OR=1.320），與既往研究結果［23-24］相似。長時間機械通氣容易造成氣壓傷、容量傷、氧毒性傷等呼吸機相關性肺損傷，引起肺泡受損、肺纖維化、氣道炎癥反應，導致BPD發生［25］。臨床中應采取肺保護性通氣策略，縮短機械通氣時間，預防BPD的發生。有研究表明，中重度動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）或hsPDA和PDA持續時間至少7～13 d是BPD發生的危險因素［26-27］。Schena等［26］研究顯示hsPDA持續時間每增加1周，BPD發生風險增加0.7倍。本研究結果顯示hsPDA是發生BPD的高危因素，與上述研究結果［26-27］一致。動脈導管開放后長時間左向右分流可導致肺血管損傷性增生和肺動脈高壓，右心室負荷加大，加重肺部的炎癥反應，導致撤離呼吸機困難，增加BPD發生風險［28］。所以極/超早產兒合并PDA時對臨床決策需個體化考慮，早期識別嚴重的hsPDA并予以治療，可降低病死率，改善預后。

營養支持對預防早產兒BPD非常重要。營養不良使早產兒缺乏對高氧、氣壓傷和感染性疾病的抵抗能力，影響機體對肺損傷的修復能力，最終導致BPD發生。方凌毓等［29］對早期營養不足與BPD風險的Meta分析結果表明早期營養攝入減少（主要是腸內營養攝入不足）、腸外營養時間延長可能會增加BPD風險。Thiess等［30］對207例超低出生體重兒早期營養狀況和BPD的回顧性研究發現，相對無/輕度BPD患兒，中度/重度BPD患兒生后2周內腸內熱卡的攝入有下降趨勢。當腸內營養熱卡達110 kcal/(kg·d)時，可停止腸外營養［31］。本研究結果顯示口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡延長不僅是BPD發生的高危因素，同時也是影響其嚴重程度的重要因素，與上述研究結果［29-30］相符?？梢娫缙谀c內喂養速度慢，腸內熱卡攝入不足增加BPD發生率及其嚴重程度。Bauer等［32］研究認為生長遲緩與嚴重和長期的呼吸功能障礙有關，而呼吸道癥狀的改善與生長速度較快有關。對于患有BPD的嬰兒來說，最佳的生長發育對于成功脫離氧氣及延續至兒童期的肺泡化階段至關重要。本研究發現平均體重增長速率較快是中度/重度BPD的保護因素，與Bauer等［32］的研究結果一致。因此，優化腸內營養支持策略，減少生長緩慢，促進線性生長可能是降低BPD嚴重程度的重要措施。感染/炎癥與BPD的關系被廣泛認可，文獻報道出生前后感染開啟了炎癥級聯反應是BPD發生的危險因素［33］。Ballard等［34］研究發現敗血癥使中度/重度BPD發生風險增加1.03倍。本研究顯示EOS是中度/重度BPD的獨立危險因素（OR=2.524），與上述研究結果［34］相似。其原因可能是炎癥反應造成氧化應激損傷和肺血管內皮細胞損傷，影響肺血管通透性及阻止早產兒肺的肺泡化［33］。

本研究的局限性：（1）本研究為單中心回顧性研究，樣本量小，未來需進一步開展多中心、前瞻性研究；（2）住院期間與BPD相關的因素缺乏詳細的數據，如產房復蘇情況/肺表面活性物質、咖啡因等藥物使用情況，未細化每周腸內和腸外液體攝入、各營養成分攝入；（3）本研究只分析住院期間短期并發癥，未來研究需隨訪BPD有關的遠期并發癥，如生長發育和神經系統發育情況。

綜上所述，本研究顯示，胎齡小于32周且出生體重小于1 500 g早產兒BPD及其嚴重程度與多因素相關，有創機械通氣時間、hsPDA、口服熱卡達110 kcal/(kg·d)的日齡、EOS、胎齡和平均體重增長速率與BPD的發生及其嚴重程度密切相關，加強極早產兒圍生期管理，減少有創機械通氣持續時間，早期積極治療EOS和hsPDA，重視腸內營養管理，對減少BPD的發生及其嚴重程度至關重要。