容量目標通氣與高頻振蕩通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征的療效比較

姚雨廷 史源

（重慶醫科大學附屬兒童醫院新生兒科/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400010）

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是由于患兒缺乏肺泡表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）而導致的肺泡萎縮，臨床出現肺不張、酸中毒、低氧血癥和高碳酸血癥，嚴重時可危及患兒生命［1］。隨著科學研究的進步，低胎齡早產兒的存活率逐漸增加，NRDS已成為新生兒的常見疾病。但患兒合并支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的風險概率也隨之提高。出生后盡早使用無創通氣支持已成為呼吸窘迫綜合征的呼吸管理共識，對于無創通氣治療無效的重度NRDS患兒而言，有創機械通氣是治療NRDS的最佳選擇［2］。由于2016年版歐洲NRDS管理指南［3］的推薦，容量目標通氣（volume-target ventilation，VTV）作為一種新型治療方法被引入到臨床中，在滿足患兒肺通氣量的同時自動調節壓力，避免充氣過程中發生損傷，提高治療效果［4-5］，降低BPD的發生，且有利于縮短有創通氣時間。而近年來有創高頻振蕩 通 氣（high-frequency oscillatory ventilation，HFOV），被認為是同樣可以降低BPD發生率的通氣模式，可以在短時間內使肺泡均勻膨脹，改善氣體交換及肺順應性，從而改善氧合及二氧化碳的排出，減少氣道壓力和對氧的需求，也逐漸應用于NRDS的治療［6］。然而目前關于VTV與HFOV兩種模式治療NRDS的療效比較卻較少報道。2019年一項關于VTV和HFOV治療NRDS的前瞻性研究顯示，VTV組和HFOV組病死率、氧療時間、有創機械通氣時間，以及肺氣漏、呼吸機相關性肺炎、Ⅲ～Ⅳ級腦室周圍-腦室內出血（periventricularintraventricular hemorrhage，PVH-IVH）、BPD、早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）發生率比較差異無統計學意義，VTV組在降低低碳酸血癥及腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）的發生率方面優于HFOV組［7］。但該研究應用VTV模式的參數與應用指南［8］不完全相符，參與研究的例數較少（每組25例），并且未準確提出研究對象即重度NRDS的診斷標準，所以得出結論的可信度仍需考證。本研究采用回顧性單中心隊列研究，參考最新《容量目標通氣模式在新生兒呼吸支持中的應用指南》［8］設計研究方案，收集研究數據，增加更全面的結局指標，從而比較VTV［常頻機械通氣（conventional mechanical ventilation，CMV）+目標潮氣量（target tidal volume，TTV）］與HFOV治療重度NRDS（NRDS合并呼吸衰竭）的療效，為重度NRDS患兒呼吸機通氣模式的選擇提供證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集我院新生兒診療中心2016年9月—2022年2月確診為重癥NRDS患兒140例為研究對象。本研究收集資料為家屬知情并簽署同意書的住院病歷，本研究項目已獲我院倫理委員會批準（2022年倫審研第130號）。

納入標準：（1）臨床診斷為NRDS，診斷標準見參考文獻［9］，即①早產兒生后進行性呼吸困難加重；②生后48 h內；③床旁胸部X線片證實存在NRDS；④動脈氧分壓（arterial oxygen pressure，PaO2）＜50～60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）而吸入氣氧濃度（fraction of inspiration O2，FiO2）已大于60%～70%；⑤二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）＞60 mmHg，伴持續性酸中毒（pH＜7.20～7.25）；⑥除外先天性疾病等引起的呼吸窘迫綜合征。確診NRDS的基礎上合并呼吸衰竭或者胸部X線片證實為Ⅲ、Ⅳ度NRDS。（2）出生后3 d內（即入院3 d內）使用CMV+TTV模式或HFOV模式輔助呼吸。（3）胎齡24～36周，年齡≤8 h。（4）生后4 h內氣管插管完成首次氣管內滴入豬肺磷脂注射液（意大利凱西制藥，約200 mg/kg）或注射用牛肺表面活性劑（華潤雙鶴藥業股份有限公司生產，70～100 mg/kg）后仍需機械通氣者。（5）臨床資料完整。

排除標準：（1）先天性基因異?；蚧虮磉_異常；（2）出生時有產傷、窒息史；（3）胎糞吸入；（4）休克或多器官功能衰竭；（5）使用PS具體情況不明；（6）先天性肺發育不良；（7）先天性心臟病；（8）存在肺或胸壁畸形；（9）原發性PS缺乏。

退出標準：住院期間先后使用VTV、HFOV兩種呼吸機模式（不分順序）的輔助通氣者。

最終納入VTV組55例，HFOV組85例。兩組患兒性別、出生體重、胎齡、豬肺磷脂注射液/注射用牛肺表面活性劑使用、入院時新生兒危重評分、敗血癥感染情況，以及母親年齡、分娩方式、胎次、產前使用糖皮質激素方面，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒基本情況比較

1.2 呼吸機參數選擇

所有患兒均使用新生兒呼吸機SLE5000，其中VTV組采用CMV+TTV模式，起始參數范圍為呼吸頻率40～50次/min，潮氣量4～6 mL/kg，吸氣峰壓20～25 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）5～7 cmH2O，FiO2為0.25～0.60，吸氣時間0.30～0.35 s。HFOV組采用HFOV模式，起始參數范圍為振蕩頻率10～15 Hz，平均氣道壓（mean airway pressure，MAP）10～16 cmH2O，FiO2為0.25～0.60，吸呼比約為1∶1。

1.3 撤離有創通氣的指征

兩組患兒治療后均密切觀察各項生命體征指標，待患兒生命體征平穩，血氣分析值維持在適當范圍，且胸部X線片顯示肺部原發病變明顯吸收或好轉，可逐漸降低呼吸機參數。VTV組：MAP降至約7 cmH2O、FiO2降至0.30左右、PEEP降至3 cmH2O，將CMV+TTV模式改為同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）+TTV模式后，呼吸頻率降至10次/min，觀察1 h，患兒一般情況好即可撤離有創通氣。HFOV組：MAP降至約8 cmH2O、FiO2降至0.30左右，將HFOV模式改為SIMV模式后，呼吸頻率降至10次/min、MAP降至7 cmH2O、PEEP降至3 cmH2O，觀察1 h，患兒一般情況好即可撤離有創機械通氣，其后均改為加溫加濕高流量通氣或無創機械通氣。

1.4 觀察指標

收集患兒入院后約48 h的橈動脈血氣分析結果，記錄低碳酸血癥、高碳酸血癥的發生率（2019年李艷秋等［10］研究表明NRDS患兒在使用PS 48 h后會出現PaCO2下降）、有創機械通氣時間和氧療時間，根據入院后完善檢驗與影像學檢查結果，記錄病死率和并發癥情況。并發癥包括Ⅲ～Ⅳ級PVH-IVH、PVL和新生兒壞死性小腸結腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC），患兒糾正胎齡達到32、34、37周時做ROP篩查，糾正胎齡達到36周時評價有無BPD（診斷標準依據2001美國國家兒童和人類發展研究所制定的標準［11］）。

1.5 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行數據處理。不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（IQR）］表示，兩組獨立樣本比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗；計數資料以例數和百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 數據收集

2016年9月—2022年2月 診 斷NRDS患 兒 共4 101例，其中因為使用無創呼吸機排除1 890例，未使用呼吸機排除130例，病歷資料不全排除36例，剩余2 045例中嚴格按照納入排除標準篩選后排除1 905例，最終共納入140例研究對象。

2.2 兩組有創機械通氣時間及氧療時間的比較

VTV組和HFOV組患兒有創機械通氣時間及氧療時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組間有創機械通氣時間及氧療時間比較［M（IQR），h］

2.3 兩組病死率及并發癥發生率比較

HFOV組患兒Ⅲ～Ⅳ級PVH-IVH、NEC發生率低于VTV組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒病死率，以及BPD、低碳酸血癥、高碳酸血癥、PVL、ROP發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組病死率及并發癥比較［例（%）］

3 討論

NRDS是一種危重急癥，與新生兒特別是早產兒肺發育不成熟、PS合成分泌不足有關［12］，一旦發生NRDS，病死率極高［13-14］。目前NRDS的治療以治療原發病、降低肺動脈高壓及糾正缺氧等綜合治療為主，PS、呼吸支持等為常用治療手段［15］。

有創機械通氣是治療重度NRDS的常用方法，目前國內外并無相關指南明確規定最優通氣模式，VTV和HFOV兩種通氣模式均逐漸在全球范圍的新生兒重癥監護室中推廣使用，但接受度參差不齊［16-17］。根據最新相關指南［8］，VTV模式在穩定PaCO2、潮氣量和改善低氧發作等方面為較高等級推薦，且具有較高的安全性。而HFOV在新生兒中廣泛用于嚴重呼吸衰竭的救治［18］。HFOV使用了小于解剖無效腔量的小潮氣量和遠超過生理狀態下的高呼吸頻率，被視為有效的肺保護通氣模式［19］。其優點在于肺保護性通氣策略，可有效提高肺氧合，不增加肺氣壓傷，且很少抑制內源性PS的合成［20］。一項關于VTV和HFOV治療NRDS的前瞻性研究［7］結果顯示，VTV組低碳酸血癥及PVL的發生率低于HFOV組，而兩組病死率、氧療時間、有創機械通氣時間，以及肺氣漏、呼吸機相關性肺炎、Ⅲ～Ⅳ級PVH-IVH、BPD、ROP發生率差異無統計學意義。本研究在使用PS的基礎上，研究VTV與HFOV對重度NRDS患兒病死率、有創機械通氣時間、氧療時間及各種并發癥的發生率的影響，結果顯示，在兩種通氣模式下，兩組重度NRDS患兒在有創機械通氣時間、氧療時間、病死率，以及BPD、低碳酸血癥、高碳酸血癥、PVL、ROP發生率方面相近，但HFOV組患兒Ⅲ～Ⅳ級PVH-IVH和NEC的發生率低于VTV組。與既往研究［7］相比，本研究所納入的樣本量更大，兩種呼吸機模式的參數選擇同應用指南［8］相一致，并且將NEC的發生率納入研究范圍內，可以通過選擇合適的呼吸機模式，為重度NRDS患兒降低NEC發生率，盡可能保障NRDS患兒的預后及生活質量。目前考慮原因可能為在使用PS的基礎前提下，選擇HFOV模式治療NRDS充分發揮了協同效應，由于HFOV治療時通氣頻率較快，能夠促使肺泡壁上PS均勻分布，提高外源性PS效能，減緩PS滅活［21-22］。與VTV組相比，HFOV采用的MAP較高，能夠將肺泡打開，促進氣體交換，進一步改善血氣指標，且適當的振動壓能夠促使肺泡均勻膨脹，排出二氧化碳。HFOV采用的MAP較高，且在肺泡關閉壓之上，能夠改善肺血管阻力及通氣/血流比值，促使呼吸結局改善［23］。而氧供的增強可能會減少血管內皮細胞及腸道上皮細胞的損傷，從而降低顱內出血及NEC的發生率。目前關于這兩種呼吸機模式治療重度NRDS患兒療效的結論尚未統一，本研究得出的結論與既往研究［7］的結論相反，可能與各自研究方案內并發癥種類的選擇及設計有關，基于兩種呼吸機模式對于不同并發癥的防治效果不同，所以研究結果得出的證據，仍需依賴臨床醫生對于每一個重度NRDS患兒病情的把握，并在恰當時機選擇更優的呼吸機模式，盡可能挽救生命及減少各種并發癥的發生。

綜上所述，對比CMV+TTV模式，HFOV可有效降低相關并發癥的發生率，值得臨床推廣。而研究發現，HFOV下實際潮氣量大于解剖無效腔量［24］。通過設置目標高頻潮氣量（high-frequency tidal volume，VThf），將VTV與HFOV結合使用，可以確保每次VThf的穩定輸送［8］。一項回顧性研究發現：HFOV+VTV模式較單獨HFOV能降低BPD或死亡結局發生率（33.3% vs 70.6%，P=0.017），高碳酸血癥發生次數更少（18次vs 129次，P=0.01）［25］。這表明HFOV結合VTV能更好地穩定NRDS患兒的VThf和PaCO2。但相關研究總樣本量較小，開展相關研究時間較短，還需更多大樣本、多中心的高質量研究證據證實各種呼吸機模式在新生兒群體中的使用優勢，為指導NRDS早產兒的早期機械通氣模式選擇提供證據。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無利益沖突。