Omicron變異株感染的輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎學齡前兒童出院后短期相關持續癥狀的隨訪

胡純純 許普 徐柳 張瑩 周建國 王立波 周文浩 葉嵐 陸春梅

（國家兒童醫學中心/復旦大學附屬兒科醫院1.兒童保健科；2.新生兒科；3.感染傳染科；4.呼吸科；5.心血管中心，上海 201102）

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）自2019年底被發現以來，在全世界范圍內迅速傳播，至2022年5月底，全球已報告超過5.26億確診病例和超過600萬例死亡病例［1］。在新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）大流行早期，兒童確診病例相對較少且病死率低［2］。隨著SARS-CoV-2的變異，尤其是Omicron變異株出現后，兒童感染人數顯著增加［3］，但兒童發展為無癥狀、輕型的可能性更大，且恢復更快。盡管該變異株感染造成的風險較低，但感染后的近遠期預后仍值得關注。

目前有報道感染SARS-CoV-2后的2～6周發生兒童多系統炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）的病例，患兒通常病情危重伴多器官受累［4］。另一個值得關注的是兒童COVID-19后的持續癥狀，有術語稱為“COVID后綜合征”［5］，其定義為急性感染SARS-CoV-2后4～12周的持續癥狀/體征或廣泛健康后果，包括疲勞、睡眠障礙、注意力不集中、食欲缺乏、肌肉疼痛或呼吸系統疾病如支氣管哮喘等。目前主要在成人中被報道［6］。自2022年3月初，上海地區出現Omicron BA.2變異株的暴發流行［7］，發病多呈家庭聚集性，家長感染后造成兒童的病例數顯著增加，尤其是學齡前兒童。該年齡段兒童Omicron感染后短期持續癥狀如何尚不清楚。本研究旨在對Omicron感染的0～5歲COVID-19兒童進行縱向隨訪，為后期制定相關的隨訪方案，改善或減輕COVID-19后持續癥狀提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2022年3—5月上海地區Omicron BA.2感染并收治于COVID-19定點醫院上海市仁濟醫院南院兒科病房的本土兒童病例。患兒于2022年4月13日—5月8日由上海市仁濟醫院南院兒科病房出院。COVID-19的診斷和分型參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》［8］。

1.2 研究方法

本研究為隊列研究，以患兒連續2次、間隔時間超過24 h的SARS-CoV-2核酸陰性為時間起點，其轉陰后約1個月（4～5周）為隨訪截點，對患兒的主要帶養人進行電話隨訪。

1.3 資料采集

基線資料由2名醫生從患兒住院資料及出院資料中采集，隨訪資料由1名醫生通過電話隨訪采集。

（1）基線資料采集：姓名、性別、年齡、COVID-19分型、基礎疾病、病程中出現的癥狀、COVID-19疫苗接種情況、SARS-CoV-2核酸轉陰時間、出院日期及主要帶養人COVID-19疫苗接種情況。

（2）隨訪資料采集：①是否發熱，以及發熱時間、熱峰、發熱相關表現；②呼吸道相關癥狀；③食欲情況及恢復情況；④胃腸道情況；⑤睡眠情況；⑥乏力情況。

（3）COVID-19短期持續癥狀的定義：本研究結合既往文獻［5-6］，對患兒的COVID-19短期持續癥狀定義為患兒在SARS-CoV-2核酸轉陰后4～5周，存在的一系列復發的或持續的癥狀或健康問題。

1.4 倫理與知情同意

本研究經復旦大學附屬兒科醫院倫理審查委員會批準［復兒倫審（2022）82號］，并獲得患兒主要帶養人的知情同意。

1.5 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行數據處理及統計學分析。計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料采用例數和百分率或構成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多元線性回歸法分析患兒SARS-CoV-2核酸轉陰時間的影響因素。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的一般資料

2022年4月13日—5月8日出院139例，有效隨訪103例（74.1%）。隨訪時間［M（P25，P75）］為32（31，34）d。103例患兒中，中位年齡為18個月。男孩和女孩的年齡構成差異無統計學意義（Z=-0.25，P=0.81）。其 中 輕 型 患 兒85例（82.5%），普通型18例（17.5%）。帶養家長已接種2針及以上COVID-19疫苗的比例為64.1%，未接種或接種1針的比例為35.9%。其他人口學資料見表1。

表1 103例患兒的一般資料

表1 （續）

2.2 103例患兒住院期間的癥狀

發熱是最常見的癥狀（98.1%），其次是咳嗽/咳痰（63.1%）、胃腸道問題（37.9%）、食欲下降（30.1%）、乏力（27.2%）、鼻塞/流涕（16.5%）等。其中，38例患兒有除發熱之外的2項或以上的癥狀（36.9%）。見表2。

表2 103例患兒住院期間的癥狀

2.3 出院1個月后持續癥狀隨訪情況

患兒自SARS-CoV-2核酸轉陰后約1個月（4～5周）進行隨訪，由帶養家長報告患兒存在的COVID-19持續癥狀。

103例患兒中，帶養家長報告44例（42.7%）患兒仍存在至少1種癥狀。14例仍存在呼吸道癥狀，其中仍有咳嗽/咳痰癥狀11例（其中1例出現喘鳴音，1例發熱后出現咳嗽伴哮鳴音）。2例在出院后2～4周再次出現發熱。5例目前食欲仍未改善，2例住院期間無明顯食欲改變，出院后逐漸出現食欲下降，目前仍未恢復。另有9例食欲部分或明顯提高。目前仍有胃腸道問題的15例患兒，主要以大便偏干為主（14例）；4例在住院期間未出現胃腸道問題，但出院后逐漸出現胃腸道問題至今。3例出院后出現明顯的噯氣/干嘔表現。16例出現睡眠問題，其中9例存在較前明顯增多的夜驚/夜間哭鬧表現，其余患兒有睡覺時長的改變或入睡困難的表現。3例仍有乏力表現（活動后易疲憊/活動量減少）。見表3。

表3 103例患兒短期相關持續癥狀隨訪結果

2例出現發熱癥狀患兒的情況如下。病例1：2歲5個月的男孩，在Omicron感染初期發熱3 d，呼吸道癥狀等不明顯，核酸轉陰時間為14 d。出院后第10天開始出現咳嗽，2周出現發熱，體溫最高39.5℃，持續1 d后退熱，后平靜呼吸時出現哮鳴音，無明顯胃腸道異常、無皮疹或神經系統等其他表現。病例2：7個月的男孩，在Omicron感染初期發熱3 d，住院期間呼吸道癥狀不明顯，核酸轉陰時間為14 d。出院后4周出現發熱，體溫最高39.7℃，持續5 d，伴全身出紅色粟粒樣皮疹。病程中腹瀉1 d，喉中有痰，無神經系統、心血管系統異常等其他表現。病程第5天血常規結果示白細胞計數11.79×109/L，以淋巴細胞為主；C-反應蛋白18.2 mg/L。

2.4 疫苗接種對患兒癥狀轉歸的影響

帶養家長COVID-19疫苗接種≥2針組的患兒SARS-CoV-2核酸轉陰時間較未接種或接種1針組更短，差異有統計學意義（P＜0.05）；帶養家長COVID-19疫苗接種≥2針組和未接種或接種1針組患兒出院后有至少1種相關持續癥狀的比例差異無統計學意義（P=0.190）。見表4。

表4 帶養家長COVID-19疫苗接種情況對患兒轉歸的影響

103例患兒中，5例接種1針疫苗，無一例接種2針的患兒。疫苗接種1針組的SARS-CoV-2核酸轉陰時間［M（P25，P75）］為13（9，14）d，未接種組為12（11，14）d，2組核酸轉陰時間的差異無統計學意義（Z=-0.40，P=0.69）。

2.5 患兒SARS-CoV-2核酸轉陰時間的相關性分析

單因素分析結果顯示，患兒年齡、帶養家長COVID-19疫苗接種情況與患兒的核酸轉陰時間有關（P＜0.05）。以患兒核酸轉陰時間為因變量，將患兒年齡、帶養家長疫苗接種情況、COVID-19分型、是否有基礎疾病納入多因素線性回歸分析。多因素回歸分析顯示這幾個因素對核酸轉陰時間的影響均無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 SARS-CoV-2核酸轉陰時間影響因素的回歸分析

3 討論

感染Omicron的COVID-19兒童的疾病嚴重程度、住院率、重癥率均較Delta變異株明顯降低［9］。本組病例疾病分型以輕型為主，發熱最常見，上呼吸道癥狀也較為常見。Omicron病毒也會影響除呼吸道之外的系統［10］，如胃腸道、神經系統、皮膚等。早期報道SARS-CoV-2感染有較明顯的嗅覺喪失，但Omicron感染病例中僅有不到20%的報道［11］。因本研究納入的研究對象為學齡前兒童，且以嬰幼兒為主，多數不能自主報告嗅覺改變，因此其主要帶養人報告的兒童食欲下降可能部分與嗅覺、味覺的改變有關。總體來說，本組Omicron感染學齡前兒童病例的臨床癥狀以發熱和呼吸道癥狀為主，癥狀多局限在上呼吸道，表現較為溫和。

國外對兒童SARS-CoV-2感染后持續癥狀的患病率研究差異很大，從4%～66%不等［12］。來自丹麥的一項全國性隊列研究發現，感染SARS-CoV-2的患兒報告持續癥狀大于4周的情況明顯高于同期對照組患兒，并且他們發現學齡前患兒更多地出現乏力、嗅覺、味覺喪失。約有7%的SARS-CoV-2感染兒童會出現急性感染期未出現的持續相關癥狀［6］。部分研究表明，大多數SARS-CoV-2感染的患兒在2周至5個月內康復［6］。本研究在患兒出院后1個月進行隨訪，42.7%的家長報告兒童仍有至少1種持續癥狀，以胃腸道、睡眠問題和呼吸道相關癥狀最為常見，并有部分家長報告患兒出院后出現了急性感染期間未出現的癥狀。有2名家長報告患兒有可疑哮吼癥狀，表現為呼吸時出現喘鳴音（其中1例患兒既往診斷過敏性咳嗽，2例既往均未報告有喘息史或其余過敏史）。Brewster等［13］發現在美國Omicron病例激增期，兒童哮吼患者同樣驟增。因此，對Omicron感染的學齡前兒童出院后需進行隨訪，尤其對住院期間有明顯癥狀的兒童，監測其癥狀的轉歸情況，并應持續關注，以防嚴重情況的發生。

Omicron流行時期，5歲以下的兒童感染率最高［14］，這可能與該年齡段兒童COVID-19疫苗接種率較低有關。接種COVID-19疫苗的好處之一是保護免受長期COVID-19及后遺癥帶來的侵害［14］。學齡前兒童的社交活動更多地聚焦于家庭成員之間，主要帶養人如能及時加強COVID-19疫苗接種，可以增加Omicron中和抗體的產生，從而降低疾病感染的嚴重程度和減少重癥的發生。同時，SARSCoV-2抗體滴度隨疫苗接種次數的增加而增加［15］。全程接種疫苗能夠降低傳染性病毒載量，降低傳播風險［16］。本研究發現主要帶養人接種2針及以上疫苗組的患兒SARS-CoV-2核酸轉陰時間較未接種或接種1針組更短。這可能與疫苗接種者感染后傳染性病毒載量低，因此被傳染的兒童恢復較快有關。由此可見，帶養家長無論從自身預防重癥及死亡風險，還是從降低家庭中兒童病例的感染風險和疾病病程方面考慮，均建議進行全程疫苗接種。

極小部分兒童在感染后會出現非常嚴重的多系統炎癥，國外稱這一綜合征為MIS-C［4］。根據美國疾病預防控制中心公布MIS-C的診斷標準為［17］：年齡＜21歲；出現高熱，實驗室檢查炎癥指標升高和需要住院治療的嚴重疾病的證據；并伴有多系統器官受累（心臟、腎臟、呼吸系統、血液系統、胃腸道、皮膚系統或神經系統）；排除其他合理的診斷；近期有SARS-CoV-2感染/暴露的證據。MISC和COVID-19之間有很強的流行病學和實驗室檢查的相關性［4］。本研究隨訪期間出現高熱的2例兒童雖不符合MIS-C的診斷標準，但其在COVID-19恢復期的2～6周出現發熱仍需警惕。

本研究的局限性在于電話隨訪多來自主要帶養人對兒童的報告，缺乏臨床評估和客觀參數指標；隨訪病例數和時間點較為局限，失訪率相對較高，對結局的判斷可能存在一定的偏倚。未來可以繼續擴大隨訪病例數和增加隨訪截點。

綜上所述，本研究顯示，近半數Omicron感染所致COVID-19學齡前兒童出院后存在短期持續癥狀，但大部分癥狀輕微，需后續隨訪關注轉歸情況。接種COVID-19疫苗仍是目前預防和減輕COVID-19負擔的重要方式，家庭成員的加強接種對兒童有潛在保護作用。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突關系。