含利奈唑胺方案治療耐多藥結核病期間利奈唑胺調整的危險因素分析

鄒莉萍， 吳桂輝， 梁 麗， 時正雨， 陳 晴， 付 莉

耐多藥結核病（MDR-TB）一直是結核控制的難點，目前治療覆蓋率僅約三分之一，而治療成功率僅59%，我國更是低至54%[1]。近年來，利奈唑胺重新應用及抗結核病新藥應用于MDR-TB治療，使治療成功率逐年上升。因良好的治療效果，2016年世界衛生組織（WHO）將利奈唑胺歸為MDR-TB治療的核心藥物[2]；但由于不良反應，長期使用耐受性較差，在治療期間通常會導致30%～60%的患者調整其治療方案（在不同的時間段內停用藥物或降低劑量）[3]，永久停藥率高達14.1%[4]。本研究回顧性分析成都市公共衛生臨床醫療中心使用利奈唑胺抗結核并已完成療程的MDR-TB患者臨床資料，旨在探討含利奈唑胺方案治療中，因利奈唑胺不良事件調整用藥的危險因素，為安全使用該藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例來源

采用回顧性研究方法，選取2018年3月—2021年11月在本院接受含利奈唑胺方案抗結核并已完成療程的MDR-TB患者73例，其中MDRTB 22例、準 廣 泛 耐 藥（Pre-XDR） -TB 30例、XDR-TB 21例，診斷標準依據《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)》[5]。根據是否因為藥物不良事件調整利奈唑胺治療將患者分為兩組。不良事件定義為患者開始治療后出現的不良醫學事件，包括但不限于藥物不良反應。其中因藥物不良事件調整利奈唑胺治療（包括停藥或降低劑量）的患者47例（調整組）；全療程利奈唑胺未發生相關不良事件或雖發生不良事件但未作調整的患者26例（未調整組）。

1.2 治療方案

患者治療方案均由利奈唑胺聯合背景抗結核藥物組成。按照WHO及我國相關指南[5-6]，根據患者藥敏試驗結果、既往抗結核治療史和耐受性制定個體化背景治療方案。利奈唑胺起始劑量為1 200 mg/d或600 mg/d；起始劑量1 200 mg/d者常規2～12周減量至≤600 mg/d全療程。

1.3 研究方法

回顧性分析兩組患者的性別、年齡、治療方案、耐藥類型、體質量指數、合并癥、不良事件發生情況及處理、治療轉歸等資料。治療轉歸判定標準參照指南[5]：①治愈，即患者完成療程且無治療失敗的證據，強化期結束后連續3次或以上痰結核分枝桿菌培養陰性，每次間隔至少30 d；②完成治療，即完成療程且無治療失敗的證據，強化期結束后沒有證據顯示連續3次或以上痰結核分枝桿菌培養陰性，每次間隔至少30 d；③失敗，即患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案（更換2種以上藥物），包括強化期治療結束時痰結核分枝桿菌培養不能陰轉、痰結核分枝桿菌培養陰轉后在鞏固期又復陽、治療過程中新發現氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據、臨床癥狀或影像學表現惡化以及出現藥物不良反應；④治療成功，包括治愈和完成治療。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計學分析。計數資料以例數和百分比表示，計量資料呈正態分布時以x±s表示，偏態分布時以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用χ2檢驗。為探討利奈唑胺因不良事件調整的危險因素，采用單因素logistic回歸進行自變量的篩選，將P＜0.20的變量納入多因素logistic回歸模型進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義，給出優勢比（OR）及其95%的置信區間（CI）。

2 結果

2.1 一般臨床資料

73例患者男46例（63.0%）、女27例（37.0%），年齡20～62歲，中位年齡31（25，42）歲，中位體質量指數19.8（17.8， 21.9）kg/m2，復治者60例（82.2%），主要累及器官為肺（100%）、支氣管（23.3%）、胸膜（13.7%）， 肺部病灶以雙肺多葉為主，多伴有空洞。68例（93.2%）聯合使用貝達喹啉。治療成功72例（98.6%），失敗1例（1.4%）。治療失敗患者為31歲男性，既往予初治方案抗結核失敗，診斷XDR-TB，治療期間因QTc間期延長＞500 ms于16周停用貝達喹啉，因周圍神經炎于32周停用利奈唑胺。調整組47例（64.4%）患者中，25例減少利奈唑胺劑量，其中13例最終減量至300 mg/d，另22例永久停用。未調整組26例（35.6%）全療程未發生相關藥物不良事件或未因藥物不良事件進行任何調整。見表1。兩組患者抗結核治療總療程相似，差異無統計學意義（Z=－0.895，P=0.371），調整組為81.0（73.0，104.0）周，未調整組為86.5（75.5，120.0）周。調整組利奈唑胺使用時間為57（36，86）周，短于未調整組的87（74，120）周，兩組差異有統計學意義（Z=－3.892，P=0.001）。調整組利奈唑胺累計使用劑量為189.0（139.2，334.2）g，低于未調整組的365.4（335.0，504.0）g，兩組差異有統計學意義（Z=－5.064，P=0.001）。

表1 73例患者一般情況Table 1 Clinical data of 73 patients included in this analysis

2.2 兩組患者不良事件發生情況

72例（98.6%）患者發生了不同程度的不良事件，無嚴重不良事件發生。51例（69.9%）發生了與利奈唑胺相關的不良事件，發生較高的為骨髓抑制28例（38.4%）、周圍神經炎20例（27.4%）、視神經炎14例（19.2%），發生時間分別為12（5，19）周、（29±12）周、（40±17）周。調整組中周圍神經炎、骨髓抑制、視神經炎的發生率高于未調整組，肝臟毒性的發生低于未調整組，差異有統計學意義（P＜0.05）。QTc間期延長、肌肉或關節痛、胃腸道反應、耳毒性和前庭功能障礙、腎毒性、電解質紊亂、甲狀腺功能障礙、精神癥狀等的發生情況相似，見表2。調整組中，骨髓抑制發生時間最短，1周內開始發生，大多發生在12周內；周圍神經炎于12周開始發生，但多發生在36周內；視神經炎發生較晚，于16周開始發生，大多發生在48周內，見表3。

表2 利奈唑胺調整組與未調整組不良事件發生比較Table 2 Incidence of adverse events compared between patients with/without linezolid interruption

表3 利奈唑胺調整組的不良事件累計發生時間Table 3 Cumulative incidence of adverse events with increasing treatment duration in patients with linezolid interruption[n （%） ]

2.3 不良事件調整用藥的logistic回歸分析

為探討含利奈唑胺方案治療MDR-TB期間利奈唑胺調整的危險因素，采用單因素logistic回歸進行自變量的篩選，發現利奈唑胺初始使用劑量＞600 mg/d的患者利奈唑胺調整的比例更高（P=0.016）。見表4。將單因素logistic回歸中P＜0.20的變量納入多因素logistic回歸模型進行分析，結果顯示，利奈唑胺初始使用劑量＞600 mg/d是利奈唑胺治療MDR-TB期間利奈唑胺需要調整的獨立危險因素（OR=4.229，95%CI：1.251～14.293，P=0.020），見表5。logistic回歸模型的Hosmer-Lemeshow檢驗表明數據擬合良好（χ2=4.217，df=8，P=0.837）。

表4 利奈唑胺調整用藥的單因素logistic回歸分析Table 4 Univariate logistic regression analysis of factors for linezolid interruption

表5 利奈唑胺調整用藥的多因素logistic回歸分析Table 5 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for linezolid interruption

3 討論

利奈唑胺長期抗結核最常見的不良反應為神經病變與骨髓抑制。可能與利奈唑胺的線粒體毒性相關[10]。據報道，利奈唑胺治療耐藥結核病期間，約30%～48%的患者發生骨髓抑制，特別是接受大劑量（＞600 mg/d）的患者，多發生在治療初期的4個月內；2～4個月后24%～81%的患者發生周圍神經病變[8，11]；8%～25%的患者在治療5～10個月后出現視神經病變[11-12]。本研究對應的不良反應發生時間與之相似。各研究之間的不良反應類型、發生時間相似，但發生率差異較大，可能與各研究中利奈唑胺的使用劑量及療程存在差異有關，文獻報告劑量在300～1 200 mg/d不等，療程3個月～2年。

利奈唑胺不良反應與療程及劑量存在關聯，患者耐受性也可能與使用療程及劑量相關。本研究中有64.4%的患者在治療期間因利奈唑胺不良事件調整了利奈唑胺治療（減少或停藥），低于Nix-TB研究中85%的調整率[11]，在其研究中所有患者均使用貝達喹啉、利奈唑胺聯合普瑞瑪尼方案抗結核，療程最多26周，短于本研究的長療程，但調整率卻高于本研究，可能與該研究使用的利奈唑胺均為1 200 mg/d的高劑量，高于本研究中38.4%的1 200 mg/d使用率有關。而利奈唑胺不良反應呈劑量依賴性，與血藥濃度相關[13]，提示利奈唑胺較大使用劑量即使短療程也可能導致患者耐受性差。另有南非一項研究報道利奈唑胺調整率為34.9%[14]，低于Nix-TB和本研究，可能與該研究所有患者利奈唑胺使用療程均為1年，短于本研究的全療程，而使用劑量均為600 mg/d有關。同時，該研究也提示利奈唑胺治療的持續時間是整個隊列中利奈唑胺治療調整的獨立預測因子（HR=0.993，P＜0.001）[14]。本研究探討了因不良事件導致利奈唑胺需要調整用藥的危險因素，與既往研究一樣，未發現人口統計學特征、合并癥、治療史、聯合用藥等的關聯性[14]。本研究發現利奈唑胺初始使用劑量＞600 mg/d（1 200 mg/d）是含利奈唑胺方案治療MDR-TB期間利奈唑胺因不良事件調整用藥的危 險 因 素（OR=4.229，95%CI：1.251～14.293，P=0.020）。可能與利奈唑胺初始使用劑量≤600 mg/d時不良事件發生率明顯低于＞600 mg/d劑量[15]，且耐受性高于＞600 mg/d劑量有關[16]。同時，目前有多項報告證實使用利奈唑胺劑量≤600 mg/d治療耐藥結核病的療效不劣于＞600 mg/d劑量[4，15]，本研究中有71.2%的患者為高度耐藥XDR-TB、Pre-XDR-TB，61.6%的患者利奈唑胺初始劑量為600 mg/d，但治療成功率高達98.6%，只有1例患者治療失敗。該患者為XDR-TB，利奈唑胺初始劑量為1 200 mg/d，因周圍神經炎無法耐受在32周永久停藥，同時因QTc間期延長＞500 ms已于16周停用貝達喹啉，并呈現氟喹諾酮耐藥，也未使用。無法使用WHO推薦的治療MDRTB的三種核心藥物，最終導致治療失敗。由此在制定抗結核方案，尤其是XDR-TB患者可選藥物非常有限時，劑量選擇更應兼顧耐受性，盡量避免患者因藥物不良事件而導致無藥可用。

綜上，在含利奈唑胺方案治療MDR-TB時，與其不良事件相關的治療調整較常見，利奈唑胺使用初始劑量＞600 mg/d是利奈唑胺需要調整的危險因素。提示利奈唑胺≤600 mg/d的安全性及耐受性更好，在使用利奈唑胺治療MDR-TB時，需注意劑量的選擇。本研究存在一定的局限性，樣本量較小，可能影響檢驗功效，另外，本研究為回顧性研究，視神經炎、周圍神經炎的判斷以患者的主觀不適感受為主，對于不良事件級別、停藥及減量的標準，醫師選擇可能不完全一致。