早發2 型糖尿病的研究進展

郝兆虎，邵海琳（通信作者）

天津市第四中心醫院代謝性疾病管理中心 （天津 300140）

既往，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）被認為是中老年常見病，但近年來的研究表明，該病的確診年齡在逐步提前，年輕化趨勢明顯[1-2]。一項針對我國31個省份成年人的糖尿病及糖尿病前期橫斷面調查結果顯示，糖尿病及糖尿病前期在18～29歲成年人中的患病率為2.0%和20.2%，在30～39歲成年人中的患病率為6.3%和29.9%[3]。一項題名為“亞洲青年2型糖尿病的代謝概況和治療差距”的大型調查研究中將診斷年齡＜40歲的T2DM定義為早發T2DM[2]，該定義隨后被廣泛應用于我國的相關調查研究中[4]。本文對早發T2DM的危害及相關危險因素進行綜述，以期為T2DM的早期防治提供參考。

1 早發T2DM 的危害

1.1 胰島功能更差

盡管早發和晚發T2DM 患者具有類似的特征及病因，如胰島β 細胞功能障礙、胰島素抵抗等，但隨著病程延長，早發T2DM 患者胰島β 細胞的功能下降得明顯更快。有研究采用口服葡萄糖耐量及胰島素釋放試驗評估了青少年T2DM 患者及晚發T2DM 患者的胰島功能，結果顯示，青少年T2DM患者胰島β 細胞功能的年下降幅度為20%～35%，而晚發T2DM 患者僅為7%～11%[5-6]。另有研究采用高胰島素-血糖鉗夾試驗對T2DM 患者的胰島素反應進行了研究，結果顯示，與晚發T2DM 患者比較，早發T2DM 患者的1期和2期胰島素反應均明顯下降，病程1.5年的早發T2DM 患者與病程10年以上的晚發T2DM 患者的1期和2期胰島素反應相似[7]。

1.2 大血管并發癥及病死風險更高

澳大利亞的一項研究發現，青年發病T2DM 患者的全因死亡率、心血管疾病病死率、中風和缺血性心臟病病死率均明顯升高[8]。15～30歲被診斷為T2DM 的患者的病死率是一般人群的3倍，40～50歲被診斷為T2DM 的患者的病死風險逐漸下降，診斷年齡＞69歲的T2DM 患者的病死率與一般人群一致[9]。男性早發T2DM 患者的預期壽命會縮短14年，女性則會縮短16年[10]。早發T2DM 患者心血管疾病和終末期腎臟病變的累積風險比晚發T2DM 患者高30%～50%[11]。當與年齡相匹配的對照健康個體進行比較時，早發T2DM 患者心肌梗死的風險增加了14倍，而晚發T2DM 患者僅增加了4倍[12]。有薈萃研究對8項臨床調查的數據進行了分析，結果表明，T2DM 的診斷年齡每延遲1年，大血管并發癥的發生風險則可降低3%，全因死亡風險下降4%[13]。

1.3 更易合并微血管并發癥

微血管并發癥如糖尿病腎病、視網膜病變和周圍神經病變在早發T2DM 患者中的發病率高于1型糖尿病患者[14]。25～54歲被診斷為T2DM 患者的終末期腎病發病率是＞54歲被診斷為T2DM 患者的5倍[15]。對確診年齡在15～30歲及40～50歲之間的T2DM 患者進行對比研究，在平衡病程因素后，發現前者蛋白尿、神經病變的發生風險明顯更高[9]。有研究選取診斷年齡在15～70歲的3 322例T2DM患者作為研究對象，并在診斷后的10～25年間收集糖尿病視網膜病變的發生情況，結果表明，診斷年齡為15～40歲的T2DM 患者的視網膜病變發病率是診斷年齡為60～70歲的T2DM 患者的2.8倍[16]。在早發T2DM 患者中，高血糖更易刺激血管生成因子產生，這可能會使早發T2DM 患者更易患視網膜病變[17]。有薈萃分析納入了14萬名參與者，調查微血管并發癥與T2DM 診斷年齡的相關性，結果表明，T2DM 診斷年齡每延遲1年，微血管并發癥的發生風險則降低5%[13]。

2 早發T2DM 的相關危險因素

目前認為，早發T2DM 與家族遺傳、肥胖、宮內環境（母體肥胖、妊娠糖尿病和糖尿病）、性別、血脂異常及種族等因素相關，也有部分研究認為，其與吸煙、飲酒等不良生活習慣存在一定的關聯[2]。

2.1 家族遺傳及肥胖

我國的一項流行病學調查結果顯示，在有糖尿病家族史的人群中，糖尿病的患病率偏高[3]。60%早發T2DM 患者的父母之中至少有一人患有糖尿病[18]。丹麥的一項研究探討了父母的T2DM 病史與子代被診斷為T2DM 時年齡、生活方式、人體測量學因素及臨床嚴重程度的相關性，共有2 825例子代T2DM 患者被納入了該研究，結果顯示，父母有T2DM 病史與子代T2DM 患者診斷年齡＜40歲時顯著相關[19]。有研究表明，父母患有糖尿病的青少年T2DM 患者的血清糖化血紅蛋白水平更高，舒張壓更高，尿白蛋白肌酐比值更高，提示青少年T2DM 患者的父母糖尿病史可能是其發生心血管疾病的危險因素[20]。沙特阿拉伯的一項橫斷面調查評估了父母和兄弟姐妹的T2DM 病史對患者特征、血糖控制和T2DM 并發癥的影響，結果提示，父母有T2DM 病史與子代糖尿病診斷年齡年輕化、體質量指數和腰圍有關[21]。

體質量與早發T2DM 的發生也有一定關系。丹麥的一項研究中納入了62 565名男性兒童，在其7歲和13歲以及17～26歲（成年早期）對其進行了體質量和身高的測量，并計算了體質量指數，在30歲時進行了糖尿病篩查，以研究兒童期體質量與成年后患糖尿病的關系，結果發現，7歲至成年期間，早期肥胖與早發T2DM 風險的增加具有顯著相關性[22]。超過80%的早發T2DM 患者合并肥胖，而晚發T2DM 患者合并肥胖的比例則不足50%[23]。早發T2DM 患者肝臟和肌肉中的脂肪含量多于晚發T2DM患者，最高甚至可達晚發T2DM 患者的3倍[24]。肥胖相關機制可能與循環脂肪酸水平異常及慢性炎癥相關，仍需進一步研究予以證實。

2.2 母體肥胖及妊娠糖尿病

有研究表明，母體肥胖及妊娠糖尿病可能是青少年肥胖和T2DM 的危險因素[25-27]。美國SEARCH病例對照研究的數據表明，對于10～19歲的青年，曾暴露于母體肥胖者患T2DM 的風險會增加5.7倍，而曾暴露于妊娠糖尿病者患T2DM 的風險會增加2.8倍[25]。另一項有關印第安人的研究表明，宮內高血糖暴露會使兒童患T2DM 的風險增加3.7倍[26]。表觀遺傳研究亦證實了T2DM 的跨代風險，宮內環境引起的DNA 甲基化可能會增加子代患T2DM 的風險，其作用甚至大于潛在的遺傳風險[27]。

2.3 性別

目前，關于性別是否與早發T2DM 具有相關性，業界尚無統一定論[28]。研究表明，在成人糖尿病患者中，男性T2DM 的患病率高于女性[29-30]。我國浙江省疾病控制和預防中心的數據顯示，兒童和青少年（5～19歲）T2DM 的年發病率從2007年的每10萬人0.72例增加到了2013年的每10萬人3.6例，且男性的發病率高于女性[31]。我國的一項研究結果表明，男性與早發T2DM 具有相關性[32]。歐洲的流行病學調查結果顯示，男性被診斷為的T2DM 年齡比女性小3～4歲，原因可能為：（1）隨著科技的發展及自動化程度的不斷提高，需要男性進行的高強度體力勞動逐漸減少；（2）與性激素結合球蛋白水平、性激素水平有關，雄性激素會使體質量和內臟脂肪增加，從而可導致或加重胰島素抵抗；（3）雌激素與胰島素的敏感性密切相關，能夠影響胰島素信號通路的多個環節，可通過誘導胰島素樣生長因子等多種調節分子的表達增強其信號轉導，緩解胰島素抵抗[33-34]。

2.4 吸煙、飲酒

吸煙可能會促使T2DM 的發生[35]。Jee 等[36]的研究表明，每天吸煙超過20支人群的T2DM 發病率較非吸煙者高1.55倍。另一項研究對78 212名無糖尿病者進行了隨訪調查，發現每天吸煙≥20支的受訪者和吸煙時間≥10年的男性患T2DM 的風險增高，OR 值分別為1.62及1.34[37]。一項研究探討了女性被動吸煙與T2DM 的相關性，按被動吸煙時間將研究對象分為了＜10年、10～20年和＞20年3個組，結果發現，隨著被動吸煙時間的延長，被動吸煙不僅以時間依賴性的方式增加了糖尿病前期的患病率，而且持續時間超過10年是T2DM 的危險因素[38]。

目前，仍不清楚飲酒與T2DM 的關系。一項前瞻性調查研究對46萬中國人口進行了調研，分析了飲酒開始年齡及持續時間與T2DM 的關系，發現飲酒可能會降低患T2DM 的風險[39]。有學者對多項研究進行了薈萃分析，評估飲酒與T2DM 發病風險的關系，發現少到中量飲酒可以降低T2DM 的風險，分析原因認為，飲用少量至適量的酒可能會改善胰島素的敏感性[40]，但具體的機制還需要進一步研究。

3 展望

我國中日友好醫院的研究者開展了一項調查，研究納入2 734例新診斷的T2DM 患者和4 041名正常血糖對照者，該研究成功地對24個與糖尿病相關的基因組位點的25個單核苷酸多態性進行了基因分型，構建了遺傳風險評分，發現我國漢族早發T2DM 患者存在多個與胰島β 細胞功能變化相關的基因，將來可能被用于T2DM 的早期診斷[41]。有薈萃分析表明，異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、丙氨酸、棕櫚酸和亞油酸與T2DM 風險較高具有一定相關性，絲氨酸及谷氨酰胺等可能降低T2DM 的發病風險，這可能為預防T2DM 提供有價值的生物標志物，并為治療該疾病提供新的藥物靶點[42]。尋找早期T2DM 的代謝途徑和生物標志物不僅有助于了解疾病病因，而且可為早期診斷、風險預測和預防策略制定等提供理論依據。