糖尿病相關認知功能障礙發(fā)病機制研究進展

楊榮祿，張寧

(1.中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院腎病內分泌科，北京 100102； 2.北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029)

糖尿病相關認知功能障礙是指由糖尿病引起的記憶力、學習能力、執(zhí)行能力等認知功能受損。據2019年國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，目前全球約有4.63億糖尿病患者，預計2030年糖尿病患者將達到5.78億[1]。《2019年世界阿爾茨海默病報告》顯示，全球癡呆患者超過5 000萬，預計到2050年可達1.52億[2]。糖尿病是導致認知功能障礙的重要危險因素，還可促進認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展。一項納入144個研究的薈萃分析顯示，糖尿病可導致輕度認知損害和阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)等認知功能障礙的發(fā)生風險增加1.25～1.91倍[3]。此外，不同類型糖尿病患者認知領域的損傷也存在一定差異，如1型糖尿病患者以空間延遲記憶能力受損為主，且與持續(xù)高糖狀態(tài)、糖尿病酮癥酸中毒及低血糖發(fā)作有關；而2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的記憶力和學習能力下降更突出，影像學多呈腦血管損傷、腦皮質和海馬體積萎縮等[4-7]。糖尿病對大腦認知功能的損傷是多方面的，主要涉及血管因素、AD經典途徑、胰島素抵抗等。現就糖尿病相關認知功能障礙發(fā)病機制的研究進展予以綜述。

1 腦血管和血腦屏障損傷

糖尿病可引起動脈硬化、血栓形成，降低腦血流量，增加腦卒中發(fā)生風險，還可導致微血管功能障礙，破壞血腦屏障的通透性和完整性，進而損害神經元，導致認知功能障礙。Rensma等[8]評估3 011例受試者的微血管功能障礙和認知功能，結果發(fā)現，磁共振成像、血漿生物標志物、蛋白尿、視網膜小動脈和小靜脈擴張反應以及皮膚充血等微血管功能障礙綜合評分均與較差的記憶力、處理速度等有關。有研究發(fā)現，經鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠額葉、枕葉、頂葉皮質、丘腦以及中腦的血腦屏障均被破壞，同時周細胞數量減少、星形膠質細胞重構[9]。還有研究發(fā)現，在高血糖和晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)作用下，一氧化氮合酶解偶聯(lián)、溶酶體功能障礙以及糖萼解體導致內皮細胞早衰和內皮-間充質轉化，驅動神經炎癥破壞血腦屏障，使腦實質暴露于大分子蛋白質，導致神經元損傷[10-11]。因此，改善高血糖狀態(tài)可減少腦血管損傷、維持血腦屏障的完整性，從而預防和治療認知功能障礙。

2 AD經典途徑

2.1β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)沉積 Aβ沉積是AD的核心病理特征，也是目前癡呆相關領域研究的主要方向。而胰島淀粉樣多肽聚集是T2DM的病理特征，胰島淀粉樣多肽可穿透血腦屏障，與Aβ42形成異源二聚體，并導致該異源二聚體的淀粉樣蛋白核心區(qū)域的構象發(fā)生改變，從而促進Aβ42聚集和神經元損害[12-13]。研究顯示，自發(fā)性T2DM可使非人類靈長類動物大腦中膜膽固醇水平顯著升高，繼而破壞溶酶體降解，加劇內吞功能障礙，導致淀粉樣前體蛋白和Aβ在細胞內沉積[14]。胰島素降解酶是降解胰島素和Aβ的關鍵蛋白，也是T2DM與AD間連接的橋梁。另有研究發(fā)現，AD與T2DM混合模型小鼠的胰島素降解酶、過氧化物酶體增殖物激活受體γ、AMP活化的蛋白激酶表達水平均降低，但激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ/AMP活化的蛋白激酶信號通路后，胰島素降解酶表達水平顯著升高、Aβ40和Aβ42蓄積減少，同時模型小鼠空間學習和識別障礙減輕[15]。然而，目前基于經典Aβ病理生理機制研制的藥物尚未問世，還需未來進一步深入研究探索。

2.2tau蛋白過度磷酸化 作為一種微管相關蛋白，tau過度磷酸化可影響自身結合微管蛋白及促進微管組裝的能力，從而破壞微管穩(wěn)定性和細胞內運輸功能，導致神經纖維纏結，最終發(fā)展為AD[16]。1型糖尿病和T2DM均通過直接誘導與間接誘導方式引起tau蛋白的磷酸化和神經纖維纏結形成[17-18]。直接誘導是指活化糖原合成酶激酶-3β和蛋白激酶A等激酶、抑制蛋白磷酸酶2A等磷酸酶活性，間接誘導則是通過低溫影響激酶和磷酸酶活性。Xiong等[19]從荔枝核中提取的兒茶素、原花青素A1和原花青素A2均可通過上調胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路、下調糖原合成酶激酶-3β通路抑制tau蛋白磷酸化。Bi等[20]發(fā)現，新型化合藥SCR-1693可通過增強蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2A活性、降低細胞tau蛋白磷酸化水平，改善鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠Morris水迷宮測試中的學習和記憶能力。異常的tau蛋白是神經纖維纏結的主要組成部分，可通過調節(jié)tau蛋白翻譯后修飾、抑制tau蛋白聚集、促進其降解，減少神經纖維纏結的累積，避免神經元損傷。目前，針對tau蛋白的靶向藥物研發(fā)尚處于臨床前研究階段，僅有姜黃素、西洛他唑、尼羅替尼、米諾環(huán)素、鋰、塞卡替尼、硒酸鈉、雙水楊酯和雷帕霉素等藥物進入臨床試驗[21]。

3 胰島素抵抗

胰島素抵抗是T2DM的核心特征，也是導致AD及相關癡呆癥的危險因素。Laws等[22]研究顯示，AD患者胰島素抵抗指數顯著升高，且認知正常人群胰島素抵抗指數升高與整體認知能力、言語情景記憶以及執(zhí)行能力下降有關。胰島素信號通路損傷是糖尿病動物模型以及T2DM與AD混合模型出現學習、記憶能力下降的關鍵，T2DM可促進AD相關癡呆癥的病理發(fā)展[23-24]。胰島素受體廣泛分布于大腦，其中嗅球、下丘腦、海馬、大腦皮質、紋狀體和小腦中的胰島素受體密度較高，而胰島素主要通過胰島素-胰島素受體底物1-蛋白激酶B和促分裂原活化的蛋白激酶信號通路在神經元和神經膠質細胞中發(fā)揮作用[25]。中樞胰島素抵抗一方面通過級聯(lián)反應以及減少c-Jun氨基端激酶磷酸化等方式使胰島素受體底物1的絲氨酸磷酸化，降低蛋白激酶B磷酸化水平，進而影響糖原合成酶激酶-3β、蛋白激酶A等胰島素途徑的下游成分，而這些下游成分活性的改變可刺激tau蛋白過度磷酸化和神經纖維纏結形成，導致胰島素信號轉導受損；另一方面通過升高胰島素水平，與Aβ競爭性結合胰島素降解酶，從而影響Aβ清除[26]。由此可見，減輕胰島素抵抗是抑制Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化的重要途徑。

4 神經炎癥

神經炎癥主要由小膠質細胞和星形膠質細胞驅動，在非病理狀態(tài)下對維持腦代謝、血腦屏障完整性至關重要。小膠質細胞激活會出現M1和M2兩種不同表型，M1型小膠質細胞可促進炎癥反應，導致?lián)p傷神經元；M2型小膠質細胞則可拮抗M1的促炎反應，發(fā)揮神經保護作用。糖尿病患者出現認知功能障礙的過程相對漫長，在疾病早期小膠質細胞通過釋放各種酶來減輕神經元損害。隨著病情的發(fā)展，由糖尿病引起的急性葡萄糖波動、Aβ沉積、腦缺氧和低灌注等通過激活促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、核因子κB等信號通路誘導神經膠質細胞活化，促進腫瘤壞死因子-α、一氧化氮、蛋白酶、氧自由基等釋放以及血腦屏障破壞，使膠質細胞逐漸喪失清除功能，從而形成惡性循環(huán)[27-29]。Aftabizadeh等[30]利用胰島淀粉樣多肽模擬物與Aβ、胰島淀粉樣多肽形成可溶性和非原纖維異源寡聚體，從而阻斷Aβ和胰島淀粉樣多肽介導的溶酶體損傷、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3/胱天蛋白酶1激活以及白細胞介素(interleukin，IL)-1β釋放。Gu等[31]研究顯示，木犀草素可通過抑制糖尿病大鼠海馬IL-1β和腫瘤壞死因子-α的表達下調AGEs及其受體的表達、上調海馬突觸相關蛋白表達，改善大鼠Morrios水迷宮行為學表現。因此，作為中樞神經系統(tǒng)中的免疫細胞，小膠質細胞在維持大腦正常功能發(fā)揮重要作用。

5 氧化應激

氧化應激是一種氧化與抗氧化作用失衡的狀態(tài)。氧化應激通過誘導β細胞損傷、線粒體功能障礙、胰島素信號通路紊亂等引起胰島素抵抗和糖尿病。同時，腦組織由于具有耗氧率高、脂質含量豐富、抗氧化酶相對較少等生理特點，易受到氧化損傷。研究表明，高血糖可通過降低超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性，增加自由基的產生，進而引起神經元凋亡和壞死[32-33]。氧化應激還參與炎癥反應，通過激活小膠質細胞和星形膠質細胞，釋放促炎細胞因子，導致神經炎癥和神經退行性改變[34]。Logan等[35]研究發(fā)現，與正常野生型小鼠相比，超氧化物歧化酶1基因敲除小鼠的學習和工作記憶均受損，同時海馬中的4-羥基壬烯醛、IL-6、IL-1β、CD68、Toll樣受體、單核細胞趨化蛋白1等水平均顯著增加。Gault等[36]研究表明，西格列汀可通過上調超氧化物歧化酶2、核轉錄因子紅系2相關因子2、沉默信息調節(jié)因子1的表達，誘導抗氧化防御，減少氧化應激的細胞毒性效應；同時，還可增強胰島素的敏感性和神經發(fā)生，逆轉高脂飼養(yǎng)小鼠的記憶障礙。可見，應用抗氧化劑可減輕糖尿病等代謝性疾病引起的胰島素抵抗、炎癥和信號通路障礙，保護神經元并改善患者的認知功能障礙。

6 AGEs

高血糖可導致蛋白質等大分子物質發(fā)生非酶糖基化而形成AGEs，參與AD的發(fā)病。AGEs是分子的異質性基團，由還原糖與蛋白質或脂質間的非酶糖基化作用形成。AGEs的形成伴隨著自由基活性增加、配體結合減少以及蛋白半衰期和免疫原性的改變，可促進神經退行性疾病的發(fā)展[37]。Chou等[38]發(fā)現，高濃度AGEs與認知功能衰退有關，也是T2DM和AD患者日常生活能力降低的預測因素。AGEs及其衍生物累積可通過蛋白質修飾、激活多種炎癥信號通路等加速機體衰老，同時AGEs還可與其受體結合形成AGEs-AGEs受體軸，增加組織蛋白酶B和天冬酰胺內肽酶的表達，從而調節(jié)Aβ1～42的形成和tau磷酸化[39-40]。此外，AGEs與AGEs受體交互作用增強、AGEs與可溶性AGEs受體交互作用減弱均可導致活性氧類水平升高，促進Aβ、高遷移率族蛋白1以及S100蛋白的合成，而合成的Aβ、高遷移率族蛋白1、S100蛋白又可與AGEs受體相互作用產生更多活性氧類，加重腦損傷[41]。以上研究表明，AGEs可通過激活機體內炎癥反應和氧化應激促進腦內Aβ沉積和tau過度磷酸化。因此，解除高糖狀態(tài)、減少AGEs的形成是改善患者認知功能障礙的關鍵。

7 自 噬

自噬在維持線粒體、內質網等細胞器的功能中發(fā)揮重要作用。在慢性細胞內應激的早期階段，自噬可通過適應性上調促進細胞內穩(wěn)態(tài)恢復，但自噬長期上調會發(fā)展為自噬缺陷[42]。糖尿病導致的慢性缺氧、異常折疊蛋白積累以及活性氧類增加等均可促使自噬激活，導致微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ、Beclin1、自噬相關蛋白5和自噬相關蛋白7表達上調、p62表達下調以及自噬空泡和微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ聚集物的形成增加[43-45]。此外，自噬與炎癥存在串擾，能夠進行雙向調節(jié)。在炎癥介質刺激下，自噬被激活并通過降解IL-1β、腫瘤壞死因子-α等成分減少促炎細胞因子分泌，形成負反饋，但這種持續(xù)的自噬會觸發(fā)自噬受損，從而影響炎癥細胞因子清除，使機體處于長期炎癥狀態(tài)[46]。體內和體外研究均顯示，二甲雙胍、利拉魯肽、煙酸姜黃素酯等均可通過AMP活化的蛋白激酶、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白途徑調節(jié)自噬，減輕Aβ沉積和tau磷酸化，改善認知功能障礙[47-49]。

8 腦神經元和突觸損傷

突觸是維持神經元之間聯(lián)系的重要媒介，其功能、結構可隨神經元的活性發(fā)生改變，即突觸可塑性。腦組織中的海馬區(qū)域與學習、記憶能力有關，而神經元喪失和突觸可塑性破壞是導致認知缺陷的關鍵。研究發(fā)現，鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠海馬CA1區(qū)體積減小，同時神經元Spinophilin/NeurabinⅡ陽性細胞數顯著減少；超微結構觀察顯示，突觸裂隙增寬、囊泡減少，同時線粒體染色質和細胞核出現萎縮、嵴斷裂和皺褶[50]。但突觸損傷是可逆的，可通過各種修復干預恢復其結構和功能。其中，腦源性神經營養(yǎng)因子是維持神經元功能的重要蛋白之一，也是突觸修復的重要信號通路。腦源性神經營養(yǎng)因子可與酪氨酸激酶受體B胞外域結合，通過啟動受體二聚化、激活酪氨酸激酶受體B以及磷酸化細胞質區(qū)域中特定的酪氨酸，調節(jié)突觸可塑性、神經元生長和分化[51]。研究表明，腦源性神經營養(yǎng)因子-酪氨酸激酶受體B信號通路紊亂可促進tau過度磷酸化，導致細胞功能障礙和記憶喪失[52]。因此，靶向調控腦源性神經營養(yǎng)因子有助于突觸恢復，減少神經元喪失，可能成為糖尿病相關認知功能障礙潛在的治療手段。

9 小 結

糖尿病相關認知功能障礙的致殘率較高，導致患者晚期喪失獨立生活能力，給社會和家庭均帶來沉重經濟負擔。而吡格列酮、二甲雙胍、利拉魯肽等降糖藥物均可改善糖尿病患者認知功能障礙，因此糖尿病患者應維持良好的生活方式，積極、平穩(wěn)調控血糖，降低認知功能障礙的發(fā)生風險[13]。對于已經出現認知功能損傷的糖尿病患者，目前仍缺乏有效的治療方案。因此，研究人員應深入探討糖尿病相關認知功能障礙的具體發(fā)病機制和病理生理特點，并開展高質量的臨床試驗，為臨床糖尿病相關認知功能障礙患者的早期預防及治療提供幫助。