血管性癡呆與腸道菌群的相關研究進展

盧美住，楊茜，周哲屹，鄭娜，盧昌均

(1.廣西中醫藥大學，南寧 530200； 2.廣西中醫藥大學第三附屬醫院腦病科，廣西 柳州 545001)

血管性癡呆是由缺血缺氧性或出血性腦損傷引起的以智力記憶逐漸消退、認知功能障礙為主的一類中樞退行性疾病，主要表現為記憶缺失及紊亂、反應遲鈍、性格行為改變以及人格障礙等[1]。流行病學調查顯示，亞洲國家地區65歲以上人群血管性癡呆患病率為0.6%～4.2%，占所有癡呆的15%～40%[2]。隨著心腦血管疾病發生率的逐漸增高及人口老齡化的加劇，血管性癡呆患病率也持續上升，但其具體發病機制仍未完全明確，目前普遍認為主要與中樞膽堿能缺乏或障礙[3]、氧化應激與炎癥反應[4]、興奮性毒性[5]、突觸及突觸可塑性的改變[6]、海馬相關蛋白及因子改變[4，7]、鋅離子神經毒性[8]、遺傳因素[9]等機制相關。腸道被稱為人類的“第二大腦”，腸道微生物參與周圍神經系統和中樞神經系統的雙向調節，并通過腦-腸互動(即腦-腸軸)與機體的免疫、代謝、神經、內分泌等系統密切相關，進而影響多種神經系統疾病的發生。研究顯示，抑郁癥[10]、阿爾茨海默病[11-12]、帕金森病[13]等精神、神經變性疾病的發生均存在腸道菌群異常改變，并指出腸道菌群能通過神經內分泌和自主神經實現腦-腸信號轉導，從而參與調節宿主的神經-內分泌-免疫網絡，影響宿主的情緒、認知或行為改變[14]。血管性癡呆早期具有可逆性[1]，因此早期預防具有重要意義。現就腸道菌群與血管性癡呆的相關研究進展予以綜述。

1 腸道菌群的組成和功能

腸道菌群是指寄生在宿主腸道內、參與維持宿主腸道微生態平衡的多種微生物群落的總稱。人體中含有的微生物細胞總數是人類細胞數量的10倍，被稱為人體中的“第二基因組”，且大部分位于腸道，種類超過1 000種，其中99%以上的微生物為細菌，主要包括擬桿菌門、變形菌門和放線菌門等。腸道微生物主要參與體內藥物、食物以及能量的代謝，并合成各種人體需要的維生素、氨基酸等，進而提高機體的營養吸收能力；腸道菌群還能對人體的免疫細胞進行有效活化，增加干擾素的產生，從而提高人體的免疫力[15]。腸道菌群與機體形成的這種互利共生關系可通過腦-腸軸介導，當人體腸道微生物群處于穩態時能對人體免疫和代謝發揮重要的生物學作用：一方面，腸道菌群刺激腸道上皮細胞再生并產生黏液增強腸道屏障功能，從而阻止病原微生物入侵；同時，腸道菌群還能直接合成各種神經遞質和神經調節劑(如血清素、短鏈脂肪酸)，參與調節中樞神經系統[16]。而腸道微生物群的運動、代謝、消化和吸收也依靠機體完善的神經系統通過迷走神經來支配與調節。

2 血管性癡呆與腸道菌群

腸道與中樞神經系統的信號轉導通路稱為腦-腸軸，其是腦-腸互動的重要橋梁。腸道菌群數量大、種類多，其代謝產生的諸多神經、免疫調節物質能通過腦-腸軸來調控中樞神經系統，腸道菌群的穩態被破壞，將會導致中樞神經功能障礙，從而產生認知功能障礙與行為異常，進而導致血管性癡呆的發生發展。

2.1腸道菌群與認知功能的關系 腸道和大腦之間的關系從大腦開始發育時就密切相關，胎兒出生后環境中的微生物定植于嬰兒腸道，并對其大腦的發育有重要作用，包括參與多種維生素和脂肪酸合成，調節腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic,BDNF)、突觸前膜囊泡蛋白突觸素和突觸后致密蛋白95等影響大腦發育和可塑性的營養因素或蛋白質[17]。BDNF大部分在海馬和大腦皮質表達，具有調節認知功能和大腦活動的作用，是參與學習與記憶的重要因子[18]。于文濤等[19]發現小鼠腸道微生物穩態被打破時，其海馬和皮質合成表達BDNF隨之減少，從而導致中樞神經系統功能紊亂，致使小鼠認知功能障礙而產生多種行為異常；飼喂抗菌藥物后，小鼠腸道菌群穩態恢復，海馬區的BDNF表達增加，小鼠學習探索行為亦隨之增加。血管性認知障礙是血管性癡呆的早期階段，Li等[20]發現腸道菌群代謝產物脂多糖與氧化三甲胺均能通過增加腸道上皮細胞的通透性，誘導系統性免疫反應、低度炎癥或改變與血管性認知障礙有關的信號通路，從而引起神經炎癥，影響認知功能。

2.2腸道菌群與腦-腸肽的關系 腦-腸肽是存在于神經系統和胃腸系統的一類神經遞質，是調節腦-腸軸的關鍵物質。腦-腸肽在腸道中的分布受腸道菌群影響和分子介質調控，如5-羥色胺的前體色氨酸是由腸道微生物合成。另外，腸道菌群的合成代謝產物短鏈脂肪酸也能刺激腸嗜鉻細胞，促進5-羥色胺分泌，從而影響中樞神經系統功能。類似的受腸道菌群調控的神經遞質還有γ-氨基丁酸、乙酰膽堿和多巴胺等[21]。短鏈脂肪酸和結腸細菌發酵后會產生丙酸和丁酸等，丙酸經反應產生的丙酸鹽能保護血腦屏障免受氧化應激，丁酸在神經系統調節中主要作用于神經成纖維細胞，通過減緩或抑制雙向調節細胞的分化與生長，改變基因表達并能促進細胞骨架生成[22]。正常情況下，飲食纖維在結腸和腸道微生物進行無氧發酵的過程中會產生短鏈脂肪酸，而菌群組成結構改變時其代謝產物短鏈脂肪酸也發生改變，導致腸道黏膜通透性增加，腸道內細胞合成蛋白質減少，致使細胞膜上脂多糖無法結合進而轉變為游離脂多糖，觸發炎癥反應，同時由于腸道黏膜通透性增加，短鏈脂肪酸和游離脂多糖共同進入血液，進一步激活Toll樣受體，從而加劇炎癥反應[23-24]。Park等[25]發現機體中的T細胞、中性粒細胞與炎癥因子等免疫細胞的產生也受短鏈脂肪酸調節，從而影響神經炎癥的發生，引發神經系統疾病，導致認知功能與精神行為異常。

2.3腦-腸肽與血管性癡呆的關系 5-羥色胺、神經肽Y、降鈣素基因相關肽、胃泌素等是常見的血管性癡呆相關的腦-腸肽[26]。5-羥色胺主要分布于中樞神經系統和周圍神經系統，能調節胃腸反射、促進胃腸道運動和調控胃蛋白酶、分泌胃酸等，并在一定程度上參與調節情緒、認知、情感、記憶等生理活動[27]。神經肽Y是神經肽酪氨酸的簡稱，具有保護神經細胞、避免興奮性損傷的作用，釋放后的神經肽酪氨酸與內源性Y2受體結合能抑制背側海馬谷氨酸釋放，從而參與學習和記憶的過程[28-29]。降鈣素基因相關肽存在于腦血管系統、肺和胃腸道，具有舒張血管、逆轉血管痙攣、改善血液循環作用，還能調節腦血流量、拮抗內皮素[30]。Hashikawa-Hobara等[31]發現降鈣素基因相關肽還參與海馬神經細胞生長發育過程，其含量增加能夠延緩突觸功能損害，減輕海馬區的缺氧損傷。胃泌素是一種胃腸道多肽激素，不僅存在于胃腸道，也存在于下丘腦和延髓等迷走神經背核，唐明等[32]發現腦梗死后腦組織破壞會影響延髓、下丘腦等的結構與功能，迷走神經受到刺激，導致乙酰膽堿及胃泌素釋放肽分泌增加，從而引起胃泌素分泌增多。另外，研究發現腸道細菌合成的維生素K、維生素B2、維生素B9和B12具有營養神經和神經保護作用，缺乏維生素B12可能損害記憶功能[33]。總之，腦-腸肽與血管性癡呆密切相關，可間接或直接影響血管性癡呆發生、進展及預后。

3 腸道菌群導致血管性癡呆的機制

細胞凋亡、神經遞質變化、神經炎癥是目前公認的影響血管性癡呆發病的重要病理機制。動脈粥樣硬化、血管內皮損傷均會導致腦組織缺血缺氧，當腦缺血缺氧損傷時，氨基酸類神經遞質(如谷氨酸)在突觸間隙大量堆積，突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸受體被激活，Ca2+大量內移，細胞內線粒體毒性損傷，氧自由基數目激增，從而誘發細胞凋亡；同時由于腦組織缺血缺氧，大量炎癥因子釋放，引起神經炎癥，神經元損傷，最終發生血管性癡呆。

3.1腸道菌群-細胞凋亡(神經遞質)-血管性癡呆 在對細胞凋亡的影響方面,Liu等[34]研究表明腸道內的益生菌丁酸梭菌可以通過調節腦組織中BDNF、Bcl-2和Bcl-2相關X蛋白的蛋白表達水平，使蛋白激酶B磷酸化，以阻止神經細胞凋亡。酸梭菌借由腦-腸軸來調節神經內分泌功能，通過增加BDNF的水平，減少海馬神經細胞的凋亡，從而提高血管性癡呆小鼠的記憶和學習能力。谷氨酸是一種重要的興奮性氨基酸類神經遞質，但具有神經毒素。研究發現，谷氨酸受體的數目、活性變化會影響突觸的效能，谷氨酸受體中的N-甲基-D-天冬氨酸是一種離子型受體，適量的N-甲基-D-天冬氨酸能加強突觸的可塑性，對學習、記憶神經發育有重要意義；但大量的N-甲基-D-天冬氨酸受體被激活會引起Ca2+大量內移，致細胞內線粒體毒性損傷而加速細胞凋亡[35]。大腦缺血缺氧損傷時，谷氨酸大量停留在突觸間隙，對海馬神經細胞產生持續的毒性作用，引起細胞大量凋亡，自由基數目激增，從而誘發血管性癡呆[36]。Neufeld等[37]研究發現，與常規飼養的特定無菌小鼠相比，成年無菌小鼠表現出一系列抗焦慮的基礎行為，這些行為的改變伴隨杏仁核中央N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基表達減少、海馬齒狀顆粒層BDNF表達增加和5-羥色胺受體1A表達減少，由此推斷常規腸道微生物的存在或缺失可引起大腦神經化學的變化，從而產生行為異常。以上研究表明，腸道菌群通過影響細胞凋亡與神經遞質的變化影響血管性癡呆的發病。

3.2腸道菌群-神經炎癥-血管性癡呆 炎癥在血管性癡呆發病過程中發揮重要作用，腦缺血缺氧及出血性腦損傷均會誘發急性或慢性炎癥，進而引起繼發性腦損傷，從而影響認知功能并最終導致血管性癡呆。與血管性癡呆相關的炎癥因子主要有白細胞介素、腫瘤壞死因子、干擾素、趨化因子、生長因子、一氧化氮、炎癥小體和P物質等[38]。喬璐等[39]研究發現，血管性癡呆患者體內白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子表達水平與癡呆程度成正比，其水平均高于健康人群，而腸道菌群結構的改變也影響白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的釋放。Bonaz等[40]研究認為，迷走神經在大腦和胃腸道之間的雙向傳導是神經免疫和腦-腸軸的重要組成部分，一方面其能與交感神經系統協同作用，通過脾神經抑制外周組織和脾臟巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子-α；另一方面，通過與神經元突觸釋放的乙酰膽堿結合，調節免疫系統平衡，因而具有雙重抗炎作用。Ohland等[41]研究發現，乳桿菌能通過控制炎癥和調節免疫因子改善野生型和白細胞介素-10缺陷型小鼠異常行為和記憶能力。由此說明，腸道微生物群可能通過減輕及修復神經元損傷、調控神經遞質釋放和阻止炎癥因子產生、維持腸道微生態平衡等作用介導血管性癡呆的病理過程，改變中樞神經系統功能，進而影響機體認知行為[42]。

總之，腸道菌群能直接或間接通過其代謝產物(如脂多糖、短鏈脂肪酸、氧化三甲胺)和神經遞質(如5-羥色胺、神經肽Y、降鈣素基因相關肽、胃泌素)激活腸道神經系統，由迷走神經和脊神經介導將信號傳遞到中樞神經系統引發興奮或抑制；或通過激活機體免疫系統使腸道通透性增加，炎癥因子通過擴散或血腦屏障進入中樞神經，引發炎癥反應，使海馬神經細胞凋亡，從而誘發血管性癡呆。因此，調節腸道微生物群的穩態可以改善認知功能，可能作為預防血管性癡呆的防范措施。

4 益生菌對血管性癡呆的治療

益生菌是一類對機體健康有益的腸道微生物，具有刺激機體產生抗炎癥因子、抑制炎癥因子，加強腸道屏障，拮抗病原體的作用，其作用機制可能是通過激活機體黏膜免疫系統、抑制潛在致病菌的生長來維持腸道穩態[43-44]。Mohammadi等[45]通過給大鼠灌入乳桿菌和長雙歧桿菌等益生菌14 d后發現，與對照組(0.9%氯化鈉溶液)大鼠相比，益生菌組大鼠BDNF的表達增加，對炎癥反應產生的抑制作用更明顯，說明益生菌可改善脂多糖觸發的神經炎癥和記憶缺陷。Naviaux[46]通過臨床試驗表明，口服益生菌能促進腸道菌群產生更多的外源性聚胺，進而阻止炎癥因子的產生；另外，外源性聚胺還有抗誘變和抗氧化的作用，提高機體的認知能力。Chunchai等[47]給大鼠飼喂高脂飲食誘導大鼠形成癡呆，然后給大鼠補充益生菌副干酪乳桿菌來調節腸道菌群組成，發現大鼠腦內小膠質細胞激活減少，海馬可塑性得到部分恢復，氧化應激和細胞凋亡減少，癡呆大鼠的學習和記憶能力提高。現代醫學表明，健運脾胃的中藥(石菖蒲[48]、白術[49]等)能增加腸道有益微生物菌群的數量，抑制有害菌群的增殖，通過調整腸道菌群的結構而減輕血管性癡呆大鼠的認知障礙。因此，腸道微生物與血管性癡呆密切相關，調節腸道菌群維持腸道穩態可能預防血管性癡呆的發生。

5 結 語

腸道菌群與中樞神經系統之間存在相互作用，腸道菌群可能通過腦-腸軸介導影響腦-腸肽與神經遞質的釋放，從而參與血管性癡呆的發生發展過程，但其作用機制仍需進一步探討。益生菌可以調節腸道菌群穩態，減少抗炎因子的釋放，改善人體的認知功能。但在臨床實踐中還需要大量的實驗進一步明確具體菌株和使用劑量周期。血管性癡呆是一種可防可治的癡呆類型，早期預防具有可逆性，但現階段治療血管性癡呆的藥物均存在不同程度的局限性及不良反應，因此應更加注重血管性癡呆的防控，積極治療其相關基礎疾病。未來可通過宏基因組學、代謝組學分析方法對腸道微生物進行基因和功能分析，以明確更多的代謝通路，通過調整腸道菌群組成結構可能防治血管性癡呆的潛在危險因素，為早期預防血管性癡呆指明新的方向。