重組人血管內皮抑制素治療非小細胞肺癌的療效及對血清腫瘤標志物的影響

朱瑩，郭云霞，易善永，閆巧輝，呂朋舉

鄭州大學附屬鄭州中心醫院1腫瘤內科，3轉化醫學中心，鄭州 450007 2鄭州人民醫院消化內科，鄭州 450000

肺癌是中國發病率最高的惡性腫瘤，其發病率隨年齡增加而逐年上升，中國肺癌患者約占全世界肺癌患者總數的1/3，同時此病具有較高的病死率[1-2]。依據病理類型的不同，肺癌可分為小細胞肺癌與非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌患者占80%以上[3]，具有較高的轉移率和復發率。早期非小細胞肺癌的治療方法以手術為主，預后較好。由于此病發生早期無特異性癥狀而易被忽略，因此患者就診時多已錯過了手術時機[4]。目前臨床上肺癌的常規治療以含鉑方案的化療為主，但其臨床療效和5年生存率仍較低，且易產生耐藥性。重組人血管內皮抑制素是中國首個自主研發的抗腫瘤血管生成靶向藥物，有研究證實，重組人血管內皮抑制素可有效延長患者生存時間，改善臨床癥狀[5]。本研究采用回顧性分析的方法探討重組人血管內皮抑制素在非小細胞肺癌患者治療中的臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年6月至2021年6月鄭州大學附屬鄭州中心醫院腫瘤內科收治的非小細胞肺癌患者的病歷資料。納入標準：①參考國際肺癌研究學會修訂的第八版肺癌TNM分期標準[6]，經組織病理學檢查確診為Ⅲb/Ⅲc/Ⅳ期非小細胞肺癌；②間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）等腫瘤驅動基因證實為野生型；③經CT等影像學檢查證實胸部存在確切病灶（螺旋CT示病灶長徑≥1 cm或常規技術檢查病灶長徑≥2 cm）；④首治患者需已完成2個周期及以上的化療，復發患者需已度過≥4周的清除期；⑤年齡≥18歲。排除標準：①組織病理學示肺癌分型為小細胞肺癌或免疫組化示存在兩種腫瘤類型混合的肺癌；②伴有心、肝、腎等重要臟器的并發癥或其他器質性病變，或已知的凝血功能障礙等；③伴有未控制的嚴重感染；④伴有嚴重認知功能障礙，無法配合治療或伴有其他精神障礙類疾病；⑤接受其他的抗腫瘤治療方案；⑥妊娠期或哺乳期女性。根據納入、排除標準，共納入110例非小細胞肺癌患者，依照治療方法的不同分為對照組與觀察組，每組55例。兩組患者性別、年齡、吸煙情況、TNM分期、病理類型、體力狀態（performance status，PS）評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

兩組患者在接受治療前均口服地塞米松，以預防嘔吐、食欲減退及化療藥物過敏反應。同時兩組患者均接受奈達鉑聯合多西他賽治療。在每個治療周期的首日給予患者多西他賽，依據患者身體表面積給藥，劑量為75 mg/m2，溶解于生理鹽水中，靜脈滴注給藥，時間為1 h。同時加入奈達鉑治療，劑量為80 mg/m2，溶解于生理鹽水中，靜脈滴注給藥，滴注時間需持續1 h以上。每周期給藥一次。

觀察組患者在此基礎上加入重組人血管內皮抑制素治療，依據患者身體表面積給藥，劑量為每天15 mg/m2，溶解于生理鹽水中，連續7天持續靜脈泵入[7]。

兩組患者均以3周為一個治療周期，每個治療周期結束后，間隔休息1周，再繼續進行下一周期的藥物治療。所有患者均接受連續兩個周期的治療。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床療效 參考實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[8]評價療效，臨床療效被劃分為4個等級：①完全緩解（CR），患者經過治療后，所有病灶均消失，且效果維持4周及以上；②部分緩解（PR），靶病灶最長徑之和減少30%及以上；③進展（PD），靶病灶最長徑之和增加20%及以上，或檢查結果示有新病灶出現；④穩定（SD），介于PR與PD之間。客觀有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.3.2 血清腫瘤標志物水平 分別于治療前及治療結束后的清晨，抽取患者空腹靜脈血3 ml，靜置后離心（3500 r/min離心10 min），取上層血清。采用微粒子化學發光法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平，采用化學發光法檢測血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

1.3.3 肺功能 分別于治療前后使用肺功能檢測儀檢測兩組患者的用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，FEV1），評估兩組患者治療前后的肺功能變化。

1.3.4 生活質量 采用肺癌患者生活質量評定量表（functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L）[9]于治療前后對兩組患者的生活質量分別進行評價。此量表分為生理狀況、情感狀況、功能狀況、肺癌特異模塊及家庭社會狀況5個維度，共包含36個條目，每個條目得分為0～4分，得分越高則提示患者的生活質量越好。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據處理，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者客觀有效率為56.36%（31/55），高于對照組的34.55%（19/55），差異有統計學意義（χ2=7.200，P=0.027）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CEA、SCC-Ag及VEGF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA、SCC-Ag及VEGF水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者血清CEA、SCC-Ag及VEGF水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 肺功能的比較

治療前，兩組患者FVC、FEV1比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FVC、FEV1均高于本組治療前，且觀察組患者FVC、FEV1均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者肺功能指標的比較

2.4 生活質量的比較

治療前，兩組患者FACT-L量表各維度評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FACT-L量表各維度評分均高于本組治療前，且觀察組患者FACT-L量表各維度評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表5）

表5 治療前后兩組患者FACT-L量表評分的比較

3 討論

肺癌是指發生于支氣管黏膜上皮細胞及其周圍腺體的一種惡性腫瘤，其發病機制較為復雜，致病因素包括空氣污染、吸煙、輻射、環境等，其中吸煙是最常見的致病因素[10]。肺癌癥狀以干咳為主，部分患者還可出現胸悶、體重下降、咯血、胸痛等癥狀，早期多無明顯癥狀，因此患者不易察覺，確診時多已錯過手術的最佳時機，臨床中治療以控制疾病發展、減輕臨床癥狀、延長患者生存期并改善生活質量為主要目標[11]。驅動基因陰性非小細胞肺癌患者的藥物治療方案以化療為主，多采用多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇聯合鉑類藥物的雙藥治療[12-13]，但臨床效果有限，且會引起白細胞減少、嘔吐、食欲下降、脫發等不良反應，亦會使患者生活質量下降。

近年來，免疫治療、中醫藥療法、靶向治療等逐漸應用于非小細胞肺癌患者，尤其是靶向治療，已在臨床中取得較好療效。靶向治療是通過與致癌靶點進行特異性結合，在不損傷腫瘤組織附近正常細胞的前提下殺滅腫瘤細胞[14]。靶向治療根據作用點的差異可分為細胞靶向治療和血管靶向治療，重組人血管內皮抑制素屬于血管靶向治療藥物。重組人血管內皮抑制素是一種血管內皮抑制素類靶向藥物，可阻斷腫瘤組織的血液供應，并抑制其新生血管生成，進而有效阻止腫瘤細胞增殖和病灶轉移[15]。

本研究中，經過治療后，兩組患者CEA、SCC-Ag、VEGF水平均明顯降低，且觀察組患者的血清腫瘤標志物水平更低，提示重組人血管內皮抑制素可能通過抑制腫瘤組織的血管新生切斷腫瘤組織的營養供給，下調了腫瘤標志物水平，同時抑制腫瘤標志物進入循環，降低了血清腫瘤標志物水平，與吳丹等[16]的研究結果一致。同時治療后，兩組患者的肺功能和生活質量均有所改善，且觀察組患者的肺功能改善更為明顯，生活質量也優于對照組，這可能是由于重組人血管內皮抑制素可加強對腫瘤組織的抑制作用，緩解相關臨床癥狀，減輕肺組織損傷，從而在一定程度上促進肺功能的恢復，并改善生活質量[17]。臨床有效率方面，經治療后，觀察組患者客觀有效率為56.36%，高于對照組的34.55%，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示重組人血管內皮抑制素聯合奈達鉑+多西他賽可有效改善非小細胞肺癌患者的臨床療效，可能與重組人血管內皮抑制素可通過特異性作用于血管內皮細胞，使得腫瘤組織的供給中斷，進而抑制腫瘤細胞增殖和轉移并誘導其凋亡的藥物作用機制相關。同時有研究表明，重組人血管內皮抑制素還可通過誘導腫瘤組織局部循環紊亂，抑制腫瘤細胞的增殖，進而達到提高臨床治療有效率的作用[18-19]。

綜上所述，重組人血管內皮抑制素可有效降低非小細胞肺癌患者的血清腫瘤標志物水平，提高患者的肺功能、生活質量和治療有效率，臨床中可加以推廣應用。