奧沙利鉑輔助治療對中晚期肝癌患者預后的影響

邱發凱，程媛，胡洋，張琴陽，穆旭東

陜西省腫瘤醫院微創介入科，西安 710061

原發性肝癌是一種以早期病情隱匿、無典型癥狀、腫瘤生長快、侵襲性高為主要特征的惡性腫瘤，其發病率較高，據相關數據顯示，于全球范圍內，中國每年肝癌新發病例可占50%左右，同時由于早期無典型體征，初診時，70%左右的患者已進入中晚期，使臨床治療難度提高[1-2]。因此，對于此種錯失手術機會的中晚期肝癌患者，有效的化療手段是改善患者臨床癥狀、延長生存期的重要方式。近年來隨著抗代謝類核苷類抗腫瘤藥物吉西他濱及鉑類藥物奧沙利鉑的出現，中晚期肝癌患者的治療效果及生存期得到有效提升，對機體產生的不良反應小[3-4]。但目前采用奧沙利鉑聯合吉西他濱治療中晚期肝癌的相關研究較少，且仍存在一定不足。鑒于此，本研究探討奧沙利鉑輔助治療對中晚期肝癌患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年1月陜西省腫瘤醫院收治的中晚期肝癌患者的病歷資料。納入標準：①符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》[5]中肝癌的診斷標準；②活檢診斷為原發性肝癌；③存在可測量病灶；④TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標準：①合并肝細胞性黃疸；②合并心肝腎功能障礙；③伴隨出血風險；④合并認知及精神障礙；⑤化療禁忌證；⑥合并嚴重內科疾病。根據納入、排除標準，共納入120例中晚期肝癌患者，依據治療方法不同分為觀察組及對照組，每組60例。觀察組中，男39例，女21例；年齡37～76歲，平均（52.14±3.16）歲；病程 0.5～2.6年，平均（1.26±0.20）年；腫瘤直徑5.2～10.0 cm，平均（8.15±1.01）cm；TNM分期：Ⅲ期46例，Ⅳ期14例；疾病類型：結節型28例，巨塊型32例。對照組中，男37例，女23例；年齡38～77歲，平均（53.01±3.25）歲；病程0.6～2.7年，平均（1.24±0.20）年；腫瘤直徑 5.0～10.1 cm，平均（8.13±1.10）cm；TNM分期：Ⅲ期43例，Ⅳ期17例；疾病類型：結節型26例，巨塊型34例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者采用吉西他濱治療，第1、8天，吉西他濱1250 mg/m2靜脈滴注治療，8天為1個周期，連續治療2～5個周期。觀察組患者采用奧沙利鉑輔助吉西他濱聯合治療，第1、8天，吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注治療，奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注治療，8天為1個周期，連續治療2～5個周期。

1.3 觀察指標

①療效：依據實體瘤療效評價標準評價兩組患者治療效果。治療后臨床癥狀全部消失，病灶消失，且時間維持在4周以上為完全緩解；臨床癥狀基本得到改善，且病灶縮小，縮小比例大于原病灶的30%，且時間維持在4周以上為部分緩解；臨床癥狀得到有效改善，病灶縮小比例為原病灶的30%及以下，或病灶增大比例為原病灶的20%及以下為穩定；臨床癥狀未得到有效緩解或存在加重現象，病灶增大，增大比例大于原病灶的20%，或出現新病灶為進展。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）例數/總例數×100%[6]。②血清腫瘤標志物水平：分別于治療前及治療后采集兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，并以3000 r/min的離心速率離心15 min，處理結束后，采集上層血清置于-80℃環境待檢，采用酶聯免疫吸附試驗檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、組織多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA）、甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）水平，采用熒光磁微粒酶免法檢測糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，檢驗過程均嚴格按照試劑盒步驟進行。③不良反應：主要包括中性粒細胞減少、惡心/嘔吐、腎功能減退、脫發、肝功能減退、皮疹、神經毒性、血小板減少。④預后：術后對兩組患者進行電話隨訪，了解并記錄兩組患者生存情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效的比較

觀察組患者疾病控制率為90.00%（54/60），高于對照組的75.00%（45/60），差異有統計學意義（χ2=4.675，P＜0.05）。（表1）

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA19-9、AFP、TPA水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、CA19-9、AFP、TPA水平均較治療前降低，且觀察組患者CEA、CA19-9、AFP、TPA水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 不良反應發生情況的比較

兩組患者中性粒細胞減少、惡心/嘔吐、腎功能減退、脫發、肝功能減退、皮疹、神經毒性、血小板減少發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.4 預后的比較

術后3個月、6個月，兩組患者生存率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；術后12個月，觀察組患者生存率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者生存情況的比較[n（%）]

3 討論

吉西他濱是臨床一種新型的核苷類抗腫瘤藥物，其抗腫瘤機制主要以抑制DNA合成為主要原理，從而延緩疾病進展，達到抗腫瘤效果，且不良反應低，臨床應用效果顯著[7-8]。奧沙利鉑與順鉑的抗腫瘤機制相同，均可針對細胞DNA的修復及合成作用產生較強的抑制作用，同時可與吉西他濱產生協同作用，降低機體對吉西他濱的耐藥性，由此提升抗腫瘤效果[9-11]。本研究探討奧沙利鉑輔助吉西他濱治療中晚期肝癌的效果。

本研究結果顯示，觀察組患者疾病控制率高于對照組，與溫娟和王軍[12]研究結果類似。說明中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎上進行奧沙利鉑輔助治療可有效提升疾病的控制效果。分析原因在于，奧沙利鉑是一種廣譜鉑類化合物，其部分抗腫瘤機制與順鉑相同，可發揮細胞DNA修復及合成的抑制作用，同時可與吉西他濱產生協同作用，治療效果顯著[13-14]。2013年國家食品藥品監督管理局批準，針對可能存在轉移性、晚期的不可手術切除治療的肝癌患者，可通過奧沙利鉑進行保守治療，因此也肯定了其有效性及安全性[15-16]。CEA是一種可反映胃癌、肺癌、乳腺癌、大腸癌等多種腫瘤的廣譜腫瘤標志物，可作為消化道腫瘤診斷過程中的輔助性指標[17]。AFP主要來源于胚胎肝細胞，是臨床用于篩查、診斷肝癌的血清腫瘤標志物，可反映腫瘤的侵襲能力及分化程度，由于其在健康者血清中含量較低，在80%肝癌患者中呈現高表達，且隨疾病進展及惡化，其表達水平可顯著升高，因此，臨床還將其用于肝癌患者預后及治療效果的評估[18-19]。CA19-9在胃癌、直腸癌、胰腺癌等惡性腫瘤中均存在較高表達，可與CEA、AFP聯合應用，提高惡性腫瘤檢測的靈敏度。乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤及急性肝炎的多數患者中，均存在TPA高表達，同時隨著疾病進展，TPA水平會顯著升高[20-22]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者相關血清腫瘤標志物水平均降低，且觀察組低于對照組，說明中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎上進行奧沙利鉑輔助治療，可改善機體癌性病變，延緩疾病進展。分析原因在于，吉西他濱作為臨床一種新型的抗腫瘤藥物，可有效抑制腫瘤擴散，延緩疾病進展，在此基礎上，通過奧沙利鉑予以輔助，二者可產生協同作用，不僅增加了藥物濃度，還可在抑制疾病惡化的基礎上，針對細胞DNA的修復及合成產生較強的抑制作用，以此增強抗腫瘤效果，降低血清腫瘤標志物水平[22-23]。本研究結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較，無較大差異，與劉靜和闞慶生[24]相關研究結果類似。中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎上進行奧沙利鉑輔助治療，不會導致不良反應發生率明顯提高，且不良反應可在調整方案或停藥后得到相應緩解，但同樣發現除脫發、惡心、嘔吐等化療常見不良反應外，大多數患者出現神經毒性、血小板及中性粒細胞減少現象，這種不良反應可能與吉西他濱在抗肝癌治療過程中的作用機制相關，因此在治療過程中，可通過以下方式降低不良反應對患者產生的影響，如通過其他藥物治療方案進行替代性治療；針對較為常見的血小板減少采用血小板輸注的方式予以提升；通過藥物改善惡心、嘔吐狀況；通過藥物進行保肝治療，減輕肝損傷；進行保腎干預，降低腎損傷；針對皮疹、脫發等反應予以抗生素干預。本研究結果顯示，兩組患者術后3個月、6個月的生存率無差異，術后12個月，觀察組患者生存率高于對照組。說明中晚期肝癌在吉西他濱治療的基礎上進行奧沙利鉑輔助治療可進一步提升患者遠期預后。

綜上所述，中晚期肝癌患者在吉西他濱治療的基礎上增加奧沙利鉑輔助治療可明顯提升治療效果，改善血清腫瘤標志物水平，具有較高安全性，且遠期預后較單藥治療效果更佳，臨床應用價值高。