肝細胞癌經動脈化療栓塞抵抗及后續治療專家共識

中國醫師協會介入醫師分會臨床診療指南專委會

1 背景

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，是我國目前第4位常見惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因［1-2］。HCC起病隱匿，超過80%HCC患者首診時已處于中晚期，根治性切除率低，總體預后較差［3-4］。經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是目前公認的HCC最常用治療方法之一，巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）指南推薦其為中期HCC標準治療方式［5-7］，而我國《原發性肝癌診療指南（2022年版）》［2］則推薦其適用于Ⅰb～Ⅲb期HCC患者，其中對于Ⅱb、Ⅲa期患者為首選治療方法。TACE治療的主要理論依據是，HCC為富血供腫瘤，其生長主要依賴于肝動脈供血，TACE可取得顯著療效［8-9］。然而，由于中晚期HCC患者異質性較大，并非所有患者均能從TACE治療中獲得滿意效果；多次重復無效的TACE不僅不能控制腫瘤進展，還會加重肝功能損傷而影響患者預后。基于此，國外相關學會提出了“TACE抵抗（TACE failure/refractoriness）”這一概念，旨在建立一個可及時終止再次TACE的標準，從而避免重復進行無效的TACE治療，但對于“TACE抵抗”的具體定義在各學會之間尚存在分歧［10-12］。

目前，國際上已有的3種“TACE抵抗”定義，包括：（1）日本肝病學會（The Japan Society of Hepatology，JSH）-肝癌研究組（LCSGJ）2014定義［10，13］：①即使更換了化療藥物或重新評估供血動脈，連續2次及以上TACE治療后1～3個月行CT/MRI檢查，肝內靶病灶與首次TACE治療前相比仍有50%以上殘存活性，或連續與上一次治療前相比均出現肝內新發病灶；②出現血管侵犯或肝外轉移；③術后腫瘤指標持續升高（即使有短暫下降）。（2）肝細胞癌介入治療國際專家組（Expert Panel Opinion on Interventions in Hepatocellular Carcinoma，EPOIHCC）定義［11］：6個月內靶病灶經3次及以上TACE治療后無效（即病灶處于穩定期或進展期）。（3）歐洲專家定義［12］：需視TACE目的確定，如果TACE作為姑息性療法，病灶處于穩定狀態，即可視為TACE治療有效；如果TACE在某些情況下作為治愈性手段，穩定狀態則應視為發生“TACE抵抗”。其中，以2014年日本JSH-LCSGJ提出的“TACE抵抗”定義在臨床實踐及科學研究中應用最為廣泛［14-18］。

然而，上述“TACE抵抗”相關定義，尤其是JSHLCSGJ 2014定義與中國的臨床實踐和中國介入醫師的觀念存在顯著差異，并且這些定義也缺乏充分的循證醫學證據支持。事實上，日本肝病學會僅將JSH-LCSGJ 2014定義作為“低等級”進行推薦［19］。相較于西方國家及日本，中國HCC人群首診時多已處于中晚期，接受TACE治療前普遍具有更高的腫瘤負荷。因此，基于國外專家的認識及有限的臨床證據制定的“TACE抵抗”定義，能否精準地指導中國HCC人群的TACE治療仍有待商榷［20-22］。

中國醫師協會介入醫師分會（Chinese College of Interventionalists，CCI）于2020年 進 行 了 一 項 針 對“TACE抵抗”概念及TACE應用前景的調查性研究，共有257名臨床醫師（均為具有10年以上HCC診療經驗的高級職稱專家）參加了此項調查。高達74.3%（191/257）被調查者認為“TACE抵抗”概念具有科學意義和臨床價值，其中有46.1%（88/191）被調查者在“TACE抵抗”（JSH-LCSGJ 2014定義）發生后選擇了包含TACE的聯合治療作為后續治療方法。將近一半（n=121，47.1%）被調查者不認同“肝內新發病灶應視為發生TACE抵抗”，29.2%（n=75）被調查者認同連續3次TACE后靶病灶仍進展可視為“TACE抵抗”。大多數被調查者認為，對于經TACE治療后出現門靜脈癌栓（n=242，94.2%）或肝外轉移（n=253，98.4%）而肝功能良好患者，應繼續進行TACE治療以控制肝內病變。高達91.4%（235/257）被調查者并不認同現有的“TACE抵抗”定義，因此有必要確定真正符合中國HCC患者TACE治療臨床實際的“TACE抵抗”定義［23］。

基于上述情況，由CCI成立的中國醫師協會介入醫師分會臨床診療指南專委會“TACE抵抗”協作組（以下簡稱“協作組”）結合現有的循證醫學證據、問卷調查結果及國內專家意見，提出了“TACE抵抗”CCI定義及相關共識，并于2021年7月17日組織召開了《“TACE抵抗”CCI專家共識》專項研討會（以下簡稱“研討會”），共有31位具有高級職稱且從事HCC診療工作15年以上專家參會。31位專家均來自三級甲等教學醫院，所在科室月平均診治HCC均在50例次以上。與會專家對“TACE抵抗”CCI定義和國際上現有的其他定義進行了充分細致的討論與比較，一致認為“TACE抵抗”CCI定義具有較強的合理性，是目前最適合中國HCC人群及時終止再次TACE治療的評判標準；同時也一致贊同由協作組提出的“TACE抵抗”共識。本次CCI“TACE抵抗”專家共識的制定，旨在使“TACE抵抗”概念更具科學性，從而更好地指導臨床實踐，進一步提高中國HCC患者TACE治療的受益率。本指南評價治療或篩查的證據質量與推薦級別，采用美國預防醫學工作組（U.S.Preventive Services Task Force）的 分 級 法（https：//www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/about-uspstf/methods-and-processes/gradedefinitions）。

2 CCI“TACE抵抗”專家共識

共識1“TACE抵抗”定義：經過連續3次及以上規范化、精細化TACE治療后，末次術后1～3個月內通過增強CT/MRI檢查并基于mRECIST標準進行評估，若肝內靶病灶與首次TACE治療前相比仍處于疾病進展（progression disease，PD）狀態，則為發生“TACE抵抗”，須及時終止再次TACE而轉換為其他治療。

共識2在中國，TACE是不可切除HCC患者肝內病灶的有效而常用的治療手段，一般為姑息性治療；在腫瘤負荷較小、血供較為單一及超選擇插管完全性栓塞等情況下，可以取得根治性效果（證據質量Ⅱb，推薦強度B）。

2014年一項針對全球HCC人群治療現狀的調查性研究證實，TACE是亞太地區BCLC B期和C期HCC患者最常使用的治療方式［24］。與歐美及日本等西方國家不同，中國HCC患者大部分都有乙型肝炎病毒感染和/或肝硬化背景，腫瘤負荷大，且分期相對較晚，因此TACE在中國主要是作為一種姑息性治療手段應用于HCC患者［24-25］。

多項研究結果表明，對于腫瘤負荷較小、血供較為單一且容易實現超選擇插管的HCC患者，TACE可以取得根治性療效［26-28］。

共識3“TACE抵抗”客觀存在，具有重要臨床意義，但需要嚴謹定義和科學論證，以避免主觀因素降低TACE在HCC治療中的實際作用，導致患者利益受損（證據質量Ⅱb，推薦強度B）。

如前所述，在CCI發起的“TACE抵抗”概念及TACE應用前景的調查性研究中，大多數醫師同意“TACE抵抗”概念具有科學和臨床意義，但國際上現有的定義均不符合中國HCC人群TACE治療的臨床實際［23］。不合理甚至盲目地引入國外的“TACE抵抗”定義并據此停止TACE治療，可能會影響到HCC患者肝內病灶控制，進而影響其總體療效［22］。

共識4 TACE治療后肝內出現新發病灶，不應認為是PD，不能作為“TACE抵抗”的評價標準，此時推薦繼續進行TACE或同時聯合其他治療（局部和/或系統治療）（證據質量Ⅰb，推薦強度A）。

目前，國內外學者普遍認為肝內新發病灶是HCC自然病程演變的一部分，而不是疾病進展的表現［15，29-30］。在TACTICS研究中，肝內出現新發病灶已不再被定義為PD，患者仍可以繼續接受TACE治療或TACE聯合索拉非尼治療，而這點也被研究者認為是TACE聯合索拉非尼治療效果滿意的主要原因之一［15］。

共識5 TACE治療后出現血管侵犯和/或肝外轉移，不能作為TACE抵抗的評價標準；TACE抵抗概念應針對肝內靶病灶，如果靶病灶有效，即使出現血管侵犯和/或肝外轉移，只要沒有TACE治療禁忌證，其推薦的治療方式為TACE聯合其他治療（系統和/或其他局部治療）（證據質量Ⅱb，推薦強度B）。

目前，多項研究證實TACE治療后出現血管侵犯/肝外轉移時，繼續TACE聯合系統治療仍能取得滿意療效［31-32］。中國學者研究表明，125I粒子近程放療可較好地控制門靜脈癌栓進展，聯合TACE治療可顯著改善HCC患者生存預后［33-34］。對于門靜脈分支癌栓，可采取經皮癌栓內125I粒子直接植入術，或門靜脈分支內125I粒子條植入術進行治療［33-34］；而對于主干癌栓，則可應用門靜脈內125I粒子支架、125I粒子條支架或125I粒子螺旋系統植入術進行治療［35-38］。

共識6目前沒有明確證據表明HCC相關腫瘤指標與“TACE抵抗”存在明顯的相關性，值得進一步開展相關臨床研究驗證其在“TACE抵抗”中的應用價值（證據質量Ⅱb，推薦強度B）。

HCC特異性腫瘤指標如甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）、異常凝血酶原（protein induced by vitamin K absenceⅡ，PIVKA-Ⅱ）等，目前已廣泛應用于HCC診斷、療效監測，TACE術后此類指標升高也是腫瘤復發或進展的獨立風險因素［39］。然而，腫瘤指標變化不能完全代替影像學檢查評估腫瘤治療應答［6，40］。有研究表明，對于術后腫瘤指標持續升高患者，仍可能從TACE治療中獲益［41-42］。

共識7 TACE治療必須達到規范化與精細化（即精細TACE），具體操作技術說明可參見《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞（TACE）治療臨床實踐指南（2021年版）》［43］（證據質量Ⅱb，推薦強度A）。

精細TACE主要指依據患者具體情況確立合理的治療目標，精心策劃準備、精細實施，術后密切隨訪，做到全程管理［44］。精細TACE貫穿了TACE人群選擇、治療目標確立、TACE種類預選、術中規范化與精細化操作、圍手術期管理、患者舒適度關注、術后隨訪等全程管理。

共識8由于中國HCC患者首次確診時其腫瘤負荷普遍較大，six-and-twelve評分模型相較于其他標準如up-to-seven標準等，更適合中國中期HCC人群分層（證據質量Ⅱb，推薦強度B）。

如前所述，中國HCC患者大部分都有乙型肝炎病毒感染和/或肝硬化背景，腫瘤負荷大，且分期相對較晚，首診時中位腫瘤直徑即已達到6.5～6.7 cm［24］。因此，西方國家應用的諸如up-to-seven標準無法準確有效地應用于中國HCC人群診療分層［45］。在此背景下，中國學者開展了全國多中心研究，開發出更適合中國HCC患者TACE治療預后分層的sixand-twelve模型，目前該模型已在臨床上逐步應用及推廣［46］。

共識9除了“TACE抵抗”概念，還應關注“TACE不適合”概念，即在出現下列情況后不再適合繼續進行TACE治療：①因肝動脈閉塞導致無法插管；②肝功能嚴重受損（Child-Pugh C級、嚴重黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征）；③ECOG評分＞2分；④彌漫性肝動脈-門靜脈瘺或肝動脈-肝靜脈瘺（證據質量Ⅱb，推薦強度A）。

3 連續3次及以上TACE后療效評估與治療策略

基于上述CCI“TACE抵抗”定義及相關專家共識，協作組將連續3次及以上TACE治療后的療效分為“TACE抵抗”與“TACE有效”兩種。同時，簡要地提出了更加符合中國臨床實際的TACE治療策略（圖1）。

圖1 連續3次及以上TACE后療效評估與治療策略

行TACE治療的HCC患者，可分兩種情況，其一僅有肝內病灶，其二同時存在肝內病灶及血管侵犯/肝外轉移（血管侵犯/肝外轉移既可以是初始存在，也可以是在治療/隨訪過程中新發），此時需加入其他治療（包括系統治療、其他局部治療，或系統治療聯合其他局部治療，下同）。

當患者接受連續3次及以上規范化、精細化TACE治療后，若肝內靶病灶（包括初始病灶以及第1、2次TACE后新發病灶）仍處于PD狀態，則應判斷為“TACE抵抗”，需終止再次TACE而轉換為其他治療。

當患者接受連續3次及以上規范化、精細化TACE治療后，若肝內靶病灶（包括初始病灶以及第1、2次TACE后新發病灶）處于完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）或穩定期（stable disease，SD）狀態，則應判斷為“TACE有效”，后繼治療方式則需根據具體情況而定：

①當未出現肝內新發病灶、血管侵犯或肝外轉移中的任何一種情況時，若肝內靶病灶為CR，可規律隨訪；若肝內靶病灶為PR或SD，則按需TACE或聯合其他治療。

②若僅出現肝內新發病灶時，則按需TACE或聯合其他治療。

③若僅出現血管侵犯和/或肝外轉移時，則當肝內靶病灶為CR，可轉換為其他治療；當肝內靶病灶為PR或SD，則應行按需TACE，且聯合其他治療。

④若出現血管侵犯和/或肝外轉移，同時又出現肝內新發病灶時，則應行按需TACE，且聯合其他治療。

［本共識編委會委員（按姓氏漢語拼音排序）：陳曉明（廣東省人民醫院）、段 峰（解放軍總醫院第一醫學中心）、范衛君（中山大學腫瘤防治中心影像與微創介入中心）、范 勇（天津醫科大學總醫院）、高 飛（中山大學腫瘤防治中心）、韓國宏（西安國際醫學中心醫院消化病醫院）、黃 明（云南省腫瘤醫院）、紀建松（麗水市中心醫院）、賈中芝（南京醫科大學附屬常州第二人民醫院）、黎海亮（鄭州大學附屬腫瘤醫院）、李家平（中山大學附屬第一醫院）、李 肖（中國醫學科學院腫瘤醫院）、李智崗（河北醫科大學第四醫院）、劉瑞寶（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）、呂維富（中國科學技術大學附屬第一醫院）、倪才方（蘇州大學附屬第一醫院）、邵國良（浙江省腫瘤醫院）、邵海波（中國醫科大學附屬第一醫院）、孫軍輝（浙江大學醫學院附屬第一醫院）、王華明（航天中心醫院）、王萬勝（蘇州大學附屬第一醫院）、王忠敏（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、許 健（東部戰區總醫院）、顏志平（復旦大學附屬中山醫院）、尹國文（江蘇省腫瘤醫院）、仲斌演（蘇州大學附屬第一醫院）、朱海東（東南大學附屬中大醫院）、朱曉黎（蘇州大學附屬第一醫院）、朱 旭（北京大學腫瘤醫院）。執筆：仲斌演、王萬勝、朱海東。校正：王萬勝］

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

志 謝感謝蘇州大學附屬第一醫院介入科張申博士在本共識起草過程中提供的文獻搜索及整理等方面的幫助