老年2型糖尿病患者血清膽紅素與頸動脈粥樣硬化進展的相關性

謝夢 曾琴 周秋蓮

(江西省人民醫院(南昌醫學院第一附屬醫院)，江西 南昌 330006)

心血管并發癥是2型糖尿病(T2DM)患者最主要和最常見的死亡原因，對患者、家庭及社會帶來了沉重負擔〔1〕。心血管并發癥中的頸動脈粥樣硬化不僅能夠顯著增加患者腦血管事件風險〔2〕，而且其本身已被證實能夠反映T2DM患者全身大血管病變程度和負荷〔3〕。因此越來越多的研究致力于搜尋T2DM患者頸動脈粥樣硬化的危險因素，以期為該并發癥的防治提供重要思路和靶點。膽紅素由衰老化紅細胞內血紅蛋白經限速酶血紅素加氧酶1合成。既往研究〔4〕表明膽紅素具有抗感染和抗氧化的生物學功能。鑒于炎癥反應和氧化應激廣泛參與了動脈粥樣硬化的發生和進展，膽紅素是否具有抑制頸動脈粥樣硬化進展的效應仍不明確。本研究擬探究老年T2DM患者血清膽紅素水平及其與頸動脈粥樣硬化進展的關系。

1 對象與方法

1.1研究對象 回顧性納入2017年5月至2021年5月于江西省人民醫院健康體檢中心就診的121例老年T2DM患者，男75例，女46例，年齡60～82歲，平均69.49歲。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)糖尿病診斷明確，即參照世界衛生組織標準，空腹血糖(FBG)大于7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖大于11.1 mmol/L或隨機血糖大于11.1 mmol/L，且分型考慮為2型；(3)至少行1次血生化和2次頸動脈B超(間隔時間1年)檢查。排除標準：(1)1型糖尿病；(2)合并嚴重的肝腎功能不全；(3)酒精成癮者；(4)臨床、實驗室檢驗或影像學檢查資料不全，無法分析者。

1.2研究方法 收集所納入患者在初次體檢時的臨床信息，包括年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、高血壓、腦梗死、糖尿病病程及使用的降糖藥品信息(如是否使用胰島素)。收集實驗室檢驗數據包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、FBG、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、總膽紅素、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)。計算體重指數(BMI)。估算的腎小球濾過率(eGFR)通過慢性腎病流行病學合作研究(CKD-EPI)公式〔5〕進行計算。

由專業的超聲科醫師對所有患者行頸動脈彩色多普勒超聲檢查(飛利浦HD7)。超聲探頭頻率為7.5～13.0 MHz。被檢查者平臥于檢查床，頸部過伸，充分暴露頸部，使得頸動脈充分呈現。在距離頸動脈分叉處近端約10 cm處，利用彩超分別測量雙側頸動脈內中膜厚度(CIMT)并取平均值。一般認為CIMT≥1 cm或斑塊形成即提示存在動脈粥樣硬化。頸動脈粥樣硬化進展定義為頸動脈出現新的斑塊灶〔6〕。在超聲上出現如下特征即認為存在斑塊灶：(1)界限清晰的高回聲灶；(2)CIMT達到或超過1.5 cm；(3)動脈粥樣硬化灶向管腔內突出，其厚度超過周圍正常血管的50%以上。所有納入患者在初次體檢頸動脈B超后隨訪1年再次行頸動脈超聲檢查。

1.3統計學分析 使用SPSS24.0軟件進行χ2檢驗、Shapiro-Wilk正態性檢驗、t檢驗、非參數秩和檢驗相關性分析及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1兩組臨床特征比較 121例患者中，41例(33.88%)在隨訪中出現頸動脈粥樣硬化進展。同非進展組相比，進展組年齡更大，合并高血壓的比例更高且糖尿病病程更久(均P<0.05)。兩組性別、BMI及使用胰島素比例差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 進展組與非進展組臨床特征比較

2.2兩組實驗室指標比較 同非進展組相比，進展組HbA1c、TC、TG和CIMT顯著增高，而總膽紅素水平顯著下降(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組實驗室指標比較

2.3頸動脈粥樣硬化進展的危險因素分析 多因素二元Logistic回歸分析結果提示，患者年齡>70歲、糖尿病病程久、HbA1c>7%、TC>5.2 mmol/L及CIMT≥10 mm是老年T2DM患者頸動脈粥樣硬化進展的危險因素，而總膽紅素是保護性因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響老年T2DM患者頸動脈粥樣硬化進展的多因素Logistic回歸分析

2.4基線指標與CIMT的相關性 高血壓、糖尿病病程及TC與CIMT呈顯著正相關(r=0.16、0.26、0.35，P<0.05或P<0.01)，而總膽紅素水平與CIMT呈顯著負相關(r=-0.23,P<0.01)。與年齡、性別、BMI、吸煙史、腦梗死、HDL、eGFR、UA、ALT、AST無相關性(P>0.05)。

3 討 論

血清膽紅素是臨床上反映血液系統和肝膽系統疾患的一項常用指標，膽紅素升高常提示存在溶血、肝功能不全等病變。然而，越來越多的研究〔7,8〕發現，膽紅素還具有生理性抗炎、抗氧化作用。有學者探究血清膽紅素水平在冠心病、腦血管疾病及動脈粥樣硬化等病理生理學過程中發揮的作用〔9～11〕。本研究證實高水平膽紅素患者其頸動脈粥樣硬化進展風險較小。頸動脈CIMT已被證實能夠反映全身血管粥樣硬化的程度，且與腦卒中風險密切相關〔12〕。加之頸動脈位置表淺，超聲檢查較為方便，因而已成為T2DM患者較為常見的心血管病危險因素篩查項目之一。

血清膽紅素的抗氧化作用可能對動脈粥樣硬化的進展起到一定抑制作用。本研究結果表明膽紅素是頸動脈粥樣硬化的保護性因素，與既往研究結果一致〔12〕。此外，相關性分析結果亦表明膽紅素水平高的患者其CIMT較低。調查發現，高膽紅素水平能夠降低52%的頸動脈粥樣硬化進展風險〔11〕。Kawamoto等〔13〕發現，相較于血清膽紅素0.13～0.58 mg/dl的老年T2DM患者而言，血清膽紅素在0.87～1.93 mg/dl患者其發生動脈粥樣硬化的比例僅為46%，由此可見高血清膽紅素水平能夠顯著降低此類患者頸動脈粥樣硬化風險。Lee等〔14〕對T2DM患者進行的長達8年的隨訪發現，高膽紅素能夠降低41.6%的頸動脈粥樣硬化進展風險。

除了膽紅素外，本研究還發現高齡、糖尿病病程久、HbA1c>7%、高TC和高CIMT亦是頸動脈粥樣硬化進展的危險因素。Lu等〔15〕采用磁共振成像直接測量頸動脈粥樣硬化的程度，發現年齡超過75歲的患者其頸動脈發生鈣化、斑塊及頸動脈壁容積年度變化均較低于75歲者顯著升高，與本研究結果一致。糖尿病病程久、血糖水平控制較差的患者其血管內皮損傷更為嚴重〔16〕，發生粥樣硬化的比例及進展風險也相應增高。TC是導致動脈粥樣硬化的始動因素，而基線CIMT高則反映粥樣硬化情況嚴重，能夠預判未來頸動脈粥樣硬化的進展趨勢〔17〕。

本研究尚存在一定局限性。首先，本研究隨訪時間較短，僅為1年，故而發生動脈粥樣硬化進展的人數比例較低，在一定程度上限制了檢驗效能。其次，本研究僅統計了血清總膽紅素，并未對直接膽紅素和間接膽紅素作一定區分。最后，本研究為單中心、小樣本研究，研究結論仍有待前瞻性、多中心、大樣本研究證實。