維生素K 對2 型糖尿病作用機制的研究進展

郭安然 劉秀香

青島大學附屬婦女兒童醫院新生兒重癥監護室，山東青島 266034

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種由于胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和β 細胞分泌胰島素相對不足引起的代謝性疾病，對全身的多器官和系統均可造成嚴重影響，是全球關注的嚴重威脅人體健康的慢性疾病之一。2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是糖尿病最常見的類型，占糖尿病患病率的90%，據估計，2019 年全球DM 患病人數為4.63 億，到2045 年將增加到7 億[1]。T2DM 的主要臨床表現為高血糖、IR 和胰島素分泌功能障礙。IR 是指多種因素導致胰島素對葡萄糖的敏感性下降，攝取率和利用率均降低，機體代償性分泌胰島素增多，最終可導致高血糖，嚴重者發生T2DM，可造成糖、脂肪、蛋白質代謝發生紊亂。血糖控制是T2DM 病情進展以及預防或延緩糖尿病相關并發癥發作的關鍵因素。

天然維生素K 是一族具有強抗氧化生物活性的甲萘醌系列衍生物，是一種含有共同化學物質2-甲基-1，4-萘醌環化合物的統稱，根據側鏈的不同分為維生素K1（葉綠醌）和維生素K2（甲基萘醌），維生素K2進一步分為MK-n（n 表示側鏈中異戊二烯基單元的數量）[2]。維生素K1不能由人體合成或分泌，主要從天然綠色蔬菜（如菠菜、甘藍等）及藻類中獲取，可儲存在所有組織中；維生素K2的主要來源是發酵食品、肉類和乳制品，納豆是其最佳來源，也可由人體腸道菌群合成，在腦、腎和胰腺中的分布相對較高[3]。研究表明，維生素K 在改善胰島素敏感性和葡萄糖耐量、預防IR 和降低T2DM 風險方面具有有益作用[4]。

維生素K 依賴性蛋白（vitamin K dependent protein，VKDPs）包括骨鈣素（ostecalcin，OC）、基質Gla 蛋白（matrix gla protein，MGP）、生長抑制蛋白6（growth arrest specific protein 6，Gas-6）以及蛋白S，均為帶有谷氨酸殘基的跨膜蛋白[5]。維生素K 是γ-谷氨酰羧化酶的輔助因子，催化特定谷氨酸轉錄后羧基化為γ-羧基谷氨酸殘基，使VKDPs 具有結構完整性[6]。維生素K 可通過介導VKDPs、脂肪細胞因子、炎癥細胞因子等影響IR 作用，進而調節糖代謝，維生素K 的深入研究為許多臨床疾病（包括DM）的預防、診斷和治療提供了新的視角和方向。本文旨在闡述維生素K 對T2DM 的影響及可能的作用機制，增加對新輔助療法發展的理解，以更好地控制血糖和改善T2DM 患者的生活水平。

1 維生素K 對DM 的可能作用機制

1.1 維生素K 依賴蛋白的調節作用

VKDPs 在調節多種生理功能過程中均發揮著有益作用，與多種疾病進展具有相關性，表明VKDPs 可能成為各種疾病的生物標志物。VKDPs 在T2DM 中可能的作用機制如下：

1.1.1 OC OC 是主要由成骨細胞分泌的維生素K 依賴性蛋白之一，其是與鈣離子結合不可缺少的結構[7]。總OC 包括羧化OC（carboxylated OC，cOC）和低羧化OC（uncarboxylated OC，ucOC）。維生素K 是OC γ-羧基化的關鍵。研究表明，OC 具有促進β 細胞增殖、胰島素分泌以及提高機體胰島素敏感性的作用[8]。通過增加維生素K 含量，可促進VKDPs 發揮作用，將ucOC 轉換為cOC，進而降低T2DM 患者的IR 作用。在骨-胰腺內分泌通路的研究中，發現胰島素信號刺激成骨細胞分化和OC 產生，進而調節胰島細胞分泌胰島素[8]。動物研究的結果表明，ucOC 形式通過刺激胰島β 細胞中的細胞周期蛋白D1 和胰島素表達以及脂肪細胞中的脂聯素表達來改善胰島素敏感性和增強胰島β 細胞功能，從而改善小鼠的葡萄糖耐受不良現象[9-10]。血液中cOC 水平下降可能是肥胖患者IR 的選擇性早期癥狀，而cOC 水平下降與伴隨肥胖的炎癥早期標志物的出現有關[11]。

1.1.2 MGP MGP 是骨骼細胞、血管平滑肌細胞等細胞中合成的礦物質結合性細胞外基質蛋白，羧化的MGP 是強效的血管鈣化抑制因子，并且被認為是維生素K 缺乏癥的生物標志物[12]。血管鈣化是指羥磷灰石結晶沉積于血管系統的病理過程，臨床多見于動脈粥樣硬化、糖尿病、慢性腎病等疾病。T2DM 患者中可檢測到高水平的未羧基化的MGP，表明T2DM 患者有動脈鈣化的風險[13]。但目前需要更多的實驗數據分析和支持MGP 與糖代謝的相關性。

1.1.3 Gas-6 Gas-6 是由成骨細胞、血小板、成纖維細胞和血管平滑肌細胞分泌生成的一種維生素K 依賴蛋白，其參與T2DM 及其并發癥的發生、發展過程。Gas-6 主要通過與Axl 和Tyro3 受體酪氨酸激酶相結合，啟動響應的的信號轉導機制，參與調節細胞存活、分化的功能，并且與炎癥、血小板聚集黏附、IR 和內皮細胞功能有關[14]。研究表明，T2DM 發病與炎癥反應和固有免疫反應的激活有關[15]。2012 年，Lee 等[16]進一步證實了Gas-6 多態性和T2DM 的關系。國內多項研究表明，血清Gas-6 水平與T2DM 的發生呈負相關，考慮Gas-6 可能通過抑制炎癥反應，成為T2DM 的保護因素[17-18]。因此，降低Gas-6 水平將可能成為治療T2DM 新的靶點。

1.2 脂聯素的調節作用

脂聯素是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性蛋白，具有調節能量代謝、保護血管和心肌、增強胰島素敏感性的作用。動物實驗發現，大鼠的脂聯素水平下降，脂肪生成增多，導致IR 作用增強[19]。研究發現，維生素K 可通過增加循環總脂聯素和高分子量脂聯素的含量，進而降低T2DM 患者的IR[20]；APPL1 是介導脂聯素信號的調節蛋白，可參與胰島素等多種信號轉導通路，與IR、內皮細胞功能紊亂、肥胖及T2DM等相關。研究表明，在DM 小鼠模型中，APPL1 的水平顯著下調[21]。有研究發現，脂聯素水平與炎癥細胞因子密切相關，可引起炎癥反應，進而減少對脂肪的分解作用，增加IR 作用[22-23]。

1.3 炎癥細胞因子的調節作用

IR 是T2DM 的常見病理生理特征，可以減弱胰島素對糖和脂質代謝的調節，引起代謝紊亂。近期研究發現，脂肪組織中含有與胰島素敏感性有關的炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等，炎癥因子分泌增加可導致相關炎癥反應的發生，進而誘發IR，與T2DM 的發生發展密切相關[24]。

炎癥細胞因子的作用機制如下：①TNF-α 是重要的炎癥介質之一，能夠激活炎癥細胞、抑制和殺死惡性細胞，在免疫代謝和炎癥反應過程中發揮重要作用。TNF-α 可以抑制胰島素信號轉導通路中胰島素受體底物（酪氨酸）磷酸化，促進脂肪分解，誘導IR，促進T2DM 的發生發展[25]。②IL 是由免疫細胞產生的一種細胞因子，包括IL-6、IL-8、IL-10 等，可通過調節免疫代謝、能量代謝發揮作用。研究發現，IL-6 水平與T2DM 病情嚴重程度呈正相關，可以通過調節胰島素受體信號通路，抑制胰島素受體底物磷酸化，減少葡萄糖轉運蛋白4 的表達，進而阻礙胰島素刺激下的葡萄糖轉運[26]。③CRP 是一種蛋白質，當人體處于感染、炎癥或損傷時，血漿中CRP 水平急劇上升，能有效預測和判斷IR 的發生、發展甚至預后[27]。已有研究發現，T2DM 患者血清中CRP 水平升高并且與病情嚴重程度呈正相關[28]。因此，維生素K 可能通過抑制炎癥來減弱胰島素反應和血糖狀態，但目前實驗中未能觀察到維生素K、炎癥因子與糖代謝相關指標（空腹及餐后血糖、胰島素水平、IR 指數等）的具體關系，因此需要更多的試驗進行更深入的研究。

2 維生素K 對T2DM 相關并發癥的影響

隨著T2DM 患者數量的增加，T2DM 相關并發癥也呈上升趨勢。其主要包括視網膜病、腎病、心血管疾病等以微血管和大血管病變為基礎的并發癥[29]。其中，糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是T2DM 主要的微血管并發癥之一，在全球范圍內具有較高的發病率和病死率。研究表明，慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）患者的VKDPs 水平較低，循環中去磷酸化的MGP 水平和CKD 分期之間呈負相關，尤其是在CKD3～5 期患者中，表明MGP 可作為T2DM 患者死亡率的預測因子[30]。在腎病綜合征患者中，表皮生長因子受體與腎小管間質和腎小球的MGP mRNA表達呈負相關，高MGP 基因表達與表皮生長因子受體下降和終末期腎病的風險增加相關[31]。這一證據解釋了MGP 對腎臟具有保護作用，并進一步表明維生素K對腎功能具有有益的影響。

3 問題和展望

T2DM 是臨床常見的慢性代謝性疾病，需要長期進行藥物治療。目前T2DM 治療藥物種類較多，不同藥物治療有效性和安全性方面存在差異，仍需要不斷探索新的治療方案。大部分研究提示補充維生素K可通過調節機體胰島素代謝從而降低T2DM 發病風險，改善糖尿病相關并發癥。目前來說，各個國家對于維生素K 的用量和時間并沒有完全統一，維生素K 對T2DM 的影響機制也尚不明確，具體的治療策略、不良反應、最佳補充時間和計量仍需繼續觀察和研究。因此，未來仍需進一步開展大樣本的隊列研究和臨床干預研究以論證維生素K 和糖代謝之間的關系。我們更加期待未來可以探索出維生素K 更多不為人知的秘密，這仍是一個令人矚目的研究領域。