基于同步TMS-EEG 技術的tDCS 對治療AD皮層可塑性的技術狀況綜述

趙崢，鄭成應

寧波大學醫學院附屬同義醫院（精神衛生中心），浙江寧波 315000

AD作為所有癡呆中最常見的類型，給患者的生活造成較大影響，同時其患病率逐年攀升，極大地增加了家庭和社會的負擔。所有類型的癡呆中，AD占60%～70%。國內65歲以上的人群中，罹患AD的比例高達3.21%。據估計，到2050 年，全球將有超過1.3 億的AD 人群。顯然，AD 能否得到及時、有效的治療，對老年人群的健康是重大挑戰，也是研究人員當務之急需要深入研究的問題。

AD起病與遺傳、心理、生物和環境等因素相關，發病機理與神經、內分泌及免疫相關。醫學界對AD神經元可塑性的研究日益重視，這對AD 的早期診斷、有效干預非常重要。大腦對內外各種刺激產生的適應性改變即大腦皮層的可塑性[1]，軸突生長，成體新生神經細胞、中樞神經系統神經細胞以及長時程增強效應、樹突收縮與功能改變等變化均是大腦皮層可塑性的范疇[2-3]。近幾年，AD 發病機理及臨床治療過程中的關鍵機制被認為可能與皮層神經的可塑性有關。

目前針對AD 的治療中，臨床上仍主要以藥物治療為主，但療效難以令人滿意，耐受性問題、藥物本身引起的不良反應在老年人群中凸顯，如胃腸道功能紊亂、消化性潰瘍、心血管系統影響、肝腎毒性、癲癇發作等，給臨床治療和護理帶來眾多的挑戰。醫學專家始終致力于探索療效更好、更安全的治療手段。近年來，隨著國際電磁生理技術的發展，非侵入性腦刺激技術（一種物理療法）逐步應用于臨床，其療效的有效性和安全性，使得該類技術成為臨床醫學神經精神領域的研究熱點。

1 國內外研究現狀及發展趨勢

腦刺激是治療阿爾茨海默病的主要物理方法，其包括侵入性腦刺激（IBS）和非侵入性腦刺激（NIBS）。深部腦刺激（DBS）和侵入性迷走神經刺激（VNS）統稱為IBS。臨床中，可見經顱直流電刺激（tDCS）、經顱交流電刺激（tACS）、電休克治療（ECT）、磁扣療法（MST）、無創迷走神經刺激（VNS）和基于同步TMS-EEG 技術的經顱直流電刺激（tDCS）方法[4]。該文主要探討IBS 和NIBS 在AD 治療領域的潛在應用。

1.1 IBS

1.1.1 DBSDBS儀器主要包括電極、電線和脈沖發生器。DBS 的電極導線植入到患者大腦中，并將脈沖發生器植入鎖骨下方。DBS的電極導線和脈沖發生器通過穿在皮膚下的電線連接。美國食品和藥物管理局已批準DBS 用于治療帕金森病和特發性震顫[5-6]。

2010年，研究人員使用DBS對6例早期AD的穹窿/下丘腦進行臨床試驗，對該6例患者進行12個月的DBS治療。結果顯示：6例患者記憶力增強、認知下降速度有所延緩、葡萄糖代謝較治療前改善。

1.1.2 iVNSVNS包括侵入性刺激（iVNS）和非侵入性迷走神經刺激（nVNS）兩種方法。該小節介紹iVNS，iVNS 儀器包括脈沖發生器、電線和電極等部件，脈沖發生器放置于AD患者左胸部位，電極連接到左側迷走神經上，電極通過放置于皮膚內的電線連接至脈沖發生器上，脈沖發生器形成脈沖向迷走神經提供電刺激信號[7]。

瑞典醫務人員招募了10 例AD 患者參與iVNS與AD 的關系研究，采用iVNS 儀器進行測試。iVNS儀器的設定參數為：頻率20 Hz、脈沖寬度500 μs、電流0.25 mA。刺激持續0.5 min，然后暫停5 min。經過3 個月的治療，研究發現患者的ADAS-Cog 和MMSE的改善率分別為70%和90%。

雖然上述兩種侵入性腦刺激的治療對AD 患者均有一定的療效，但操作極其復雜，同時因侵入性特點，對機體本身有一定損傷，增加患者的痛苦。隨著醫療技術的發展，這種侵入性技術逐漸被非侵入性腦刺激所代替。

1.2 NIBS

1.2.1 tACStACS 可在一定刺激電流頻率下，刺激電流峰值幅度在基準零點上下振蕩，采用tACS儀器調節神經元膜電位的興奮性閾值，在認知或感覺、運動過程中直接與神經元活動相互作用，導致大腦網絡振蕩。

刺激頻率在人腦電圖頻率范圍內選擇，并接近神經元網絡和認知過程的主要振蕩頻率。人腦的振蕩代表大腦功能，特定刺激頻率能反映特定認知或感覺運動的過程。因此，tACS的特定頻率可能與神經元網絡的頻率同步，從而引起行為改變，并以此可以推斷大腦振蕩和認知過程之間的因果關系。

研究表明，tACS可以通過直接持續振蕩皮層活動的相互作用，改善健康受試者的特定認知功能。一項研究中納入24名健康受試者，采用隨機對照方法，分為tDCS 刺激組和偽刺激組，結果表明：通過tACS對健康受試者的持續震蕩，受試者認知功能顯著提高。

因此，tACS 可能對AD 患者有效，但對AD 治療的研究較少，還需要進一步的試驗來探索tACS 對AD患者認知改善的潛在作用。

1.2.2 ECT精神分裂癥患者進行ECT 治療時會出現抽搐癥狀，這個方法由相關學者[8-10]首次使用。患者使用該方法后，恢復了“清醒”和健康。ECT 在精神疾病中做了許多試驗。除了治療重性抑郁癥、躁狂癥和緊張癥，ECT 已經被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準使用該方法對精神分裂癥患者進行治療[9]。但這種療法誘發的癲癇發作是否會導致認知功能減退存在較大爭議。改進后的ECT（無抽搐電休克，MECT），已最大限度地減少了認知方面的不良反應，MECT 治療后的認知損害短時間內可以恢復[10]。許多研究分析表明：伴有精神行為癥狀的AD患者使用ECT 有一定的療效，但也會有一些不良反應。

1.2.3 MST使用MST 治療精神疾病具有較好的療效，基于ECT的基本原理，MST使用高強度電流誘導癲癇發作。一項研究發現：使用MST 抗抑郁，有50%～60%的應答率。

目前，尚未發現在正式刊物上發表MST 治療AD 的文章及相關臨床試驗，MST 對AD 的療效有待進一步研究。

1.2.4 nVNSnVNS儀器不需要外科手術植入電極，而是通過接觸頸部皮膚間接刺激迷走神經，或通過刺激耳部間接刺激大腦神經區域，且nVSN 是便攜式儀器，攜帶十分方便[10]。nVNS對AD的療效效率（η）為50%～60%，比iVNS 成本更低、風險更小，也更便捷。

1.2.5 tDCS1985年，Barker等專家首次報道了tDCS，它的脈沖電流由纏繞在患者頭部的盤繞線發出以進行物理治療。

AD的病因和機理非常復雜，與遺傳和環境等多種因素有關。tDCS需要的電流范圍通常為0～2 mA，研究人員將tDCS 電極的陽、陰極放入固定袋里，用鹽水或導電凝膠潤濕電極，然后將兩個電極放在AD患者的頭部，按照國際慣例在患者頭部選10～20 點放置電極，電流穿透AD 患者顱骨來調節大腦神經元。通常情況下，tDCS 的陽極點會使皮層興奮，陰極則會抑制皮層的興奮。調整tDCS的電路中電阻，改變神經元細胞的膜電位，以更好地實現對神經元的調控[11]。

2013 年有學者在《BMC Neuroscience》闡述：tDCS是通過兩個電極，即陽極和陰極向頭皮施加連續、微弱的直流電（0.5～2.0 mA），電流透過AD 患者的顱骨刺激大腦皮層，以調節神經元活動，使其發揮超極化或去極化的潛能，以達到調節皮層神經元可塑性的目的。

tDCS刺激AD患者顳頂葉皮層，以觀察對AD患者情景記憶和選擇性注意的影響，具體操作步驟：招募10例AD患者，隨機交叉分組，使用1.5 mA強度的電流持續刺激15 min，比較刺激前和刺激后30 min患者的情景記憶和選擇性注意得分情況。研究發現，tDCS 陽極刺激顳頂葉皮層，顯著提高情景記憶的準確性，陰極刺激顳頂葉皮層，顯著降低情景記憶的準確性，偽刺激組無顯著變化。

Boggio P S等[12]做了一項類似的研究，招募10例AD 患者后進行隨機對照試驗，分別進行tDCS 陽極刺激左側背外側前額葉皮層（dorso-lateral prefrontal cortex，DLPFC）、陰極刺激左顳葉皮層和偽刺激，AD患者所需要完成的任務是選擇性注意任務，工作記憶任務和情景記憶任務。tDCS單次刺激結果顯示：陽極刺激DLPFC和顳葉皮層可提高情景記憶功能。如果通過重復刺激或多次刺激增加干預時間，治療效果更顯著。Boggio P S 等[13]又招募了15 例AD 患者，進行隨機交叉試驗，連續5次陽極刺激左顳頂皮層（2 mA，30 min/次），與偽刺激組進行對比，試驗結果表明：tDCS 刺激后，患者情景記憶任務功能顯著提高，偽刺激組略微降低。Suemoto C K 等[14]招募了34 例AD 患者進行隨機對照試驗，利用簡易精神狀態檢查量表（MMSE）和韋氏成人智力量表（WAIS-Ⅲ）評估tDCS 重復刺激AD 患者前額葉對患者執行功能的影響，tDCS 陽極刺激組放置在左顳葉皮層、陰極刺激組放置于DLPFC，同時設置了偽刺激組。操作過程：每次使用2 mA 的電流刺激25 min，連續刺激10 d。結果顯示：相對于偽刺激組，tDCS陽極、陰極分別刺激相應部位后，兩組的MMSE 及WAIS-Ⅲ臨床得分顯著提高。Maria Cotelli等[15]對36例AD患者進行隨機交叉設計試驗，用tDCS連續刺激前額葉10 次（2 mA，25 min），同時每次結合記憶訓練來研究其療效，分為3 組：偽刺激結合記憶訓練組、tDCS 陽極刺激左DLPFC 結合記憶訓練組、tDCS 陽極刺激左DLPFC 結合運動訓練組，結果發現：各組記憶改善效應持續3～6 個月，tDCS 結合記憶訓練組并不優于假刺激結合記憶訓練組。目前未發現tDCS的嚴重不良反應，常見的不良反應包括電極刺激下的輕度刺痛、疲勞和輕微瘙癢等。該項目組采用tDCS進行了6周的治療后，AD患者的MMSE分數顯著提升[16]。

綜上所述，tDCS 對AD 患者來說不僅安全、有效，而且無創、耐受性好、成本低、易操作。幾十年來對tDCS的研究日益增多，該文就是以其作為基礎技術拓展開來，發展成具有特色的新技術，即同步TMS-EEG的tDCS技術應用于臨床的試驗研究。

2 基于同步TMS-EEG技術的tDCS方法

上節對阿爾茨海默病的多種物理治療進行了闡述，這些侵入式或非侵入式治療對AD 患者有一定的療效，但均有一些不足。基于同步TMS-EEG 技術的tDCS 技術的療效與上述治療相比，效果更為顯著。

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技術利用脈沖磁場作用于大腦，改變皮層神經細胞的膜電位，使之產生感應電流，影響腦內代謝和神經電活動。

腦電圖（electroencephalogram，EEG）將大腦電化學活動產生的離子電位轉換為電子電位，可以測量本地和遠程神經元產生的神經活動時的通信信號，已廣泛應用于神經精神疾病的臨床診斷和研究中[17]。

1980 年代，Cracco 等學者首先將經顱磁刺激與同步腦電圖相結合，以猴子作為實驗對象，采用TMS誘導電流，使猴子的細胞膜去極化，啟動動作電位，并隨后激活突觸，這種激活可以通過EEG 記錄下來。清醒猴子的單神經元記錄表明，TMS 誘導反應的起源包括假定的軸突、抑制性神經元和興奮性（錐體）神經元。

將TMS與EEG相結合面臨著操作方法的挑戰。TMS 誘發的電信號比神經信號大得多，這會使老一代EEG 放大器飽和，并且需要數百毫秒才能恢復。此外，除了神經活動外，腦電圖還反映了其他TMS引起的生理反應，如眼球運動、眨眼驚嚇反應和肌肉活動。目前研究者已經做出了很大努力，來減少TMS-EEG 記錄中偽跡的影響，以改善TMS-EEG研究。

TMS-EEG時間分辨率高，可以同時檢測多個大腦功能區域的變化，可以量化分析腦組織興奮性的變化，計算出腦區功能鏈接，分析腦功能網絡的動態變化，反映大腦皮層的神經可塑性。

采用TMS-EEG 同步聯合技術，在tDCS 治療前后檢測大腦神經可塑性。受刺激區域的動作電位通過長時程的皮質-皮質、丘腦-皮質或小腦-皮質通路傳播到相互連接的腦區，其優勢為：能夠在給予脈沖磁場刺激腦組織的同時同步采集腦電信號，其具有毫秒精度的時間高分辨率，可以同時檢測多個大腦功能區域的變化，調整腦電信號，分析腦功能網絡的動態變化，反映大腦皮層的神經可塑性。

基于TMS-EEG同步技術的tDCS是一種用于觸發或調節神經元活動過程的非侵入性、非驚厥性儀器。該儀器的電磁線圈放置在頭皮目標區域，發出短而強的磁場脈沖，可以在大腦皮層感應出隨時間變化的電流[18]。單脈沖tDCS 導致局部神經元去極化，產生動作電位，可用于研究運動和非運動中的興奮、抑制、可塑性或連接系統。

多次反復tDCS能改變皮質特性，進而改變腦部血液流動、新陳代謝和神經遞質，這是神經精神疾病治療方面比較有前景的治療方法。

TMS-EEG 以良好的空間和時間分辨率直接揭示刺激和神經反應之間的因果關系。用于EEG 的分析方法可以應用在TMS-EEG 數據上，以便深入了解tDCS 對皮層的影響。此外，基于TMS-EEG 技術的tDCS治療方法，信息更為準確、具有便捷、無創性、成本低等特點。因此，它是評估、治療神經精神疾病生物學改變的十分有前景的治療手段。

3 結論

基于同步TMS-EEG 技術的經顱直流電刺激（tDCS）是一種研究精神疾病的神經生物學改變的新技術。該文較為完整地闡述了AD患者的物理治療方法，掌握了這些方法的臨床試驗情況以及它們的療效，闡述了這些方法的工作原理以及結構特點，比較了它們各自治療AD 的優缺點。最后，該文采用了基于同步TMS-EEG 技術的tDCS 技術治療AD患者，但關于基于同步TMS-EEG 技術的tDCS 方法治療AD 患者皮層可塑性機制研究較少，該作者作為醫務工作者，有條件完成該項目，將來會進一步通過實踐形成一套較完整的理論及研究體系。