基于Citespace的人參皂苷治療乳腺癌可視化分析

常 穎， 隋金沅， 韓金松， 金鐵峰， 張美花,4*

(1.延邊大學附屬醫院超聲醫學科，吉林 延吉 133000；2.延邊大學醫學院腫瘤研究中心，吉林 延吉 133000；3.延邊大學信息化中心，吉林 延吉 133000；4.延邊大學附屬醫院健康體檢中心，吉林 延吉 133000)

乳腺癌是全球范圍內女性患病率最高的惡性腫瘤，也是我國女性癌癥死亡的最常見原因[1]。國際癌癥研究機構揭示，女性乳腺癌已超過肺癌成為發病率最高的惡性腫瘤，每年新發病例達到230萬[2]。近年來，人參皂苷作為乳腺癌治療的新興方法之一，其高效低毒等特點引起當代醫學界的重視[3]。目前，人參皂苷的抗腫瘤作用已經廣泛應用于臨床，比如參一膠囊是我國基于腫瘤抗血管生成治療理論的自主研發的口服中藥，主要成分為人參皂苷Rg3，已取得較好的臨床效果[4]。Citespace軟件是由陳超美教授開發的一款信息可視化分析軟件，能夠顯示科學知識的發展進程與結構關系，通過可視化的知識圖形，按照時間劃分為不同片段，然后在每個片段中形成共現網絡，從而形成可視化網絡圖譜。Citespace軟件可以把某一研究領域的發展趨勢、特點和分布情況通過可視化知識圖譜的方式呈現出來，為深層次挖掘該領域的研究熱點及發展前沿提供參考[5]。本研究基于文獻計量學方法，以Citespace軟件對Web of Science數據庫中有關人參皂苷作用于乳腺癌的相關文獻進行全面可視化分析[5-6]，探討人參皂苷對乳腺癌研究現狀、研究熱點及發展趨勢，旨在為研究者提供有意義的參考。

1 資料和方法

1.1 數據來源 查詢美國科學情報研究所出版的Web of Science數據庫，主題詞為“ginsenoside”“breast cancer”，時間為2005年至2021年。結果，共檢索到171篇核心合集文獻[7]。

1.2 研究方法 將171篇核心合集文獻，從Web of Science數據庫上以純文本格式導出，以文獻記錄中的“全記錄與引用的參考文獻”為待處理的源數據。采用Citespace5.8.R1軟件分析核心合集文獻中的作者(author)、機構(institution)、關鍵詞(keywords)、參考文獻(reference)作為節點，進行共現分析、聚類分析，繪制Timezone圖譜，設置時間跨度為2005年至2021年，時間段(time slice)設置為1年，主題詞來源選擇標題(title)、摘要(abstract)、author keywords(DE)、keywords plus(ID)，圖譜修剪方式選擇pathfinder和pruning sliced networks，運行軟件進行分析[8]。圖譜中節點分別代表作者、機構、關鍵詞和核心引文，節點的圓圈大小代表頻次，圓圈直徑越大，節點頻次越高；圓圈色階代表內容出現的不同年份，圓圈寬度代表不同的年份相關內容出現的頻次；節點間連線代表共現頻次，線條越粗，共現頻次越高，關系越密切；節點和連線的色階代表相應文獻的發表年份。

2 結果

2.1 相關論文發表總體情況

2.1.1 年發文量 對171篇核心合集文獻按發表時間進行年發文量統計，結果見圖1。由此可知，2005年至2009年關于人參皂苷與乳腺癌的研究較少，年均發文4.3篇；2010年至2015年，年均發文8.8篇；2016年至2021年，年均發文17.5篇，逐漸增多，于2018年達到最高值，為25篇。值得關注的是，近5年的發文量占比高達54.97%，即已成為該領域的研究熱點。

2.1.2 作者合作網絡分析 利用Citespace軟件對核心作者及其合作網絡進行統計分析，繪制共現圖譜，以反映該領域的核心研究人員、團隊及其合作關系，結果見圖2，可知圖譜密度為0.009 5，節點數為364個，連接線為627條。發文量前7的核心作者見表1，可知代表為DAIDI FAN、FANG ZHOU、MANSAU WONG等，其中DAIDI FAN文獻發表數量最多，為6篇。但該領域的研究尚存在一些問題：①人參皂苷研究團隊相對分散，暫無影響力大、貢獻突出的領軍人物出現；②不同研究團隊之間合作交流較少，優勢資源及研究進展不能得到良好的整合與利用；③暫無關于人參皂苷治療惡性腫瘤相關高分文獻的發表[9]。

表1 作者發文量(排名前7)

2.2 核心引文分析 采用共被引網絡確定中藥的有效成分人參皂苷與乳腺癌研究的關鍵文獻，網絡節點設定參考文獻(引文)，繪制文獻共被引網絡，結果見圖3，可知圖譜密度為0.011 4，節點數為460個，連接線為1 200條，表明各引文參考文獻較分散，核心引文見表2，可知Kim等[10]于2015年發表的文章最高，發現人參皂苷可通過調節乳腺癌細胞中的細胞周期相關蛋白，使乳腺癌細胞發生周期阻滯，增加細胞凋亡相關蛋白的表達，從而促進乳腺癌細胞的凋亡，抑制其增殖和轉移。

表2 核心引文(排名前5)

2.3 關鍵詞可視化分析

2.3.1 共現分析 關鍵詞是對文獻研究主題和核心內容的高度概括，基于關鍵詞共現分析，可以了解某一領域不同研究熱點的分布及發展情況[11]。為了進一步分析中藥有效成分人參皂苷與乳腺癌之間的研究熱點，本研究繪制關鍵詞共現網絡，結果見圖4，可知圖譜密度為0.022 9，節點數為342個，連接線為1 337條，熱點關鍵詞有促進凋亡、人參皂苷、激活相關信號通路、調節細胞周期、抗血管生成、化療藥物聯合使用耐藥、細胞毒性等，顯示出中藥的有效成分人參皂苷近年研究的熱點內容，提示中藥有效成分人參皂苷可通過上述途徑發揮抗腫瘤活性。

2.3.2 聚類分析 聚類分析是對具有多項指標的數據進行分類的一種統計方法，根據指標間的相似程度進行類別劃分，實現指標分類，以發現中藥有效成分人參皂苷與乳腺癌的主要研究方向[12]，在關鍵詞共現分析的基礎上進行聚類，得到中藥的有效成分人參皂苷在乳腺癌中的抗腫瘤作用機制關鍵詞聚類圖譜，結果見圖5，可知共形成13種聚類，圖譜密度為0.022 9，節點數為342個，連接線為1 337條，Q值為0.556 1，平均silhouette值為0.789(范圍為0～1)，表明該聚類結果能反映真實情況、同質性高[13]；人參皂苷治療乳腺癌的研究方向主要集中在8個方面，按照頻次由高到低依次為抗血管生成、促進凋亡、抗癌活性、人參皂苷Rg3、人參皂苷Rg1、雌激素受體、人參藥理及代謝作用、細胞周期等。

2.3.3 研究熱點及發展趨勢 以引文發表年份為X軸，結合突現詞對該領域研究的文獻前沿進行可視化分析，構建主題演化圖譜[14]，結果見圖6，可知圖譜密度為0.045 5，節點數為342個，連接線為2 654條，表明化療藥物耐藥性[15]、促凋亡信號通路[16]、抗腫瘤活性[17]等關鍵詞的研究依然是2021年的熱點。近5年出現的人參皂苷與乳腺癌研究的熱點關鍵詞見表3，可知具有代表性的為免疫相關檢查點阻滯[18]、抗血管生成[19]、納米粒子[20]、化療藥物與中藥聯合[15]使用是近5年出現的研究熱點關鍵詞。

表3 近5年熱點關鍵詞

突現詞是指通過對詞頻的考察，探測特定時間內詞頻變化率較高的關鍵詞，其在某種程度上可以預測該領域的研究熱點及未來趨勢[21]，人參皂苷與乳腺癌研究的突現關鍵詞見表4，可知“信號通路”持續時間約1年，“人參皂苷Rh2”“納米粒子”為2019年開始出現的最新突現詞，該領域的發展趨勢主要聚焦在納米材料與人參皂苷偶聯為納米粒子靶向治療腫瘤，也是后續治療惡性腫瘤的新方向。

表4 突現關鍵詞

3 討論

目前，乳腺癌是以手術、放化療、內分泌治療、分子靶向治療等為其主要治療手段。隨著人們生活質量的提高和對外在形象的注重，乳腺癌患者保乳意愿強烈，單純的手術切除已不能滿足患者的需求，放化療在治療腫瘤的同時會損壞肝腎等器官。人參皂苷在我國藥用歷史悠久[22]，其對癌細胞的生長有抑制作用，能誘導腫瘤細胞凋亡，逆轉腫瘤異常分化，抗腫瘤轉移，與化療藥物聯用能起到增效減毒的作用。本研究以2005年至2021年間Web of Science數據庫收錄的有關中藥有效成分人參皂苷作用于乳腺癌171篇核心合集文獻為研究對象，通過Citespace軟件中可視化分析、關鍵詞聚類和時間線視圖等方法繪制相應知識圖譜，揭示近二十年人參皂苷治療乳腺癌的研究方向，分析發現，人參皂苷在抗腫瘤血管生成[19]、促進腫瘤細胞凋亡[16]、抗腫瘤活性[17]、自噬[23]、逆轉多藥耐藥[24]、增加化療藥物的敏感性[25]等方面已有較為廣泛的研究。其中，人參皂苷Rh2處理的MCF-10A細胞可通過促進線粒體自噬和緩解活性氧以及改善線粒體穩態和功能，預防乳腺癌的發生、發展[23]；人參皂苷Rg5通過線粒體介導的細胞凋亡和自噬細胞死亡顯著抑制乳腺癌細胞增殖，進而抑制乳腺癌的發生、發展[26]；人參皂苷Rh4通過降低Bcl-2表達、增加Bax表達和激活caspase-3和PARP體內顯著抑制MCF-7腫瘤細胞的生長[27]。然而，由于人參皂苷具有溶解度低、穩定性差等理化性質，以及半衰期短、易降解等體內藥動學特性，其臨床應用受到限制[20]。Citespace軟件分析最新發展趨勢突現詞為“納米粒子”，是通過化學工藝將某些金屬材料與中藥人參皂苷結合，形成穩定的納米粒子，納米粒子直徑小、具有腫瘤靶向性、高載藥量和更高的血液循環半衰期，在體外和體內比游離藥物具有更大的抗癌作用[28]。最新研究證明，在二甲基亞硝胺誘導的小鼠肝癌模型中，人參皂苷Rg3與金屬粒子Fe3O4偶聯形成藥物納米粒子，相較于單獨使用人參皂苷Rg3，偶聯組可以減少瘤體的直徑約為55%，抑制肝癌的惡性進程同時也抑制肝癌向肺組織的轉移，延長小鼠的生存期[20]。由此，納米醫學提供了一種新型抗腫瘤治療策略。

綜上所述，本研究總結近些年關于人參皂苷治療乳腺癌的研究現狀及發展趨勢，人參皂苷作為納米載體出現，用于增強抗腫瘤治療是今后研究的熱點方向，有巨大的潛力成為臨床治療惡性腫瘤重要的新手段之一。