益心泰顆粒成型工藝優化及其吸濕性研究

李 雅， 易麗娟， 郭志華

(湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208)

成型工藝是顆粒劑制備中的核心技術，它可以有效地改善藥物吸濕性大、流動性差、藥粉堆密度較大及溶解性較差等問題，對提高產品質量和產量具有十分重要的作用。本研究采用單因素與正交設計試驗，以制粒情況、成型率、吸濕率及休止角的總評“歸一值”(OD值)為評價指標，考察輔料種類[1]、藥輔料比例、復合稀釋劑的比例[2]、潤濕劑濃度[3-4]，優選出湖南中醫藥大學附屬第一醫院臨床科研方益心泰顆粒的最佳成型工藝參數。通過建立益心泰干膏粉和顆粒的吸濕度曲線數學模型及考察兩者的臨界相對濕度，為益心泰顆粒的生產、貯存環境控制提供依據。

1 材料

1.1 儀器 YC-1800型噴霧干燥機(上海雅程儀器設備有限公司)；CP114型電子天平(上海奧豪斯儀器有限公司)；101型電熱鼓風干燥箱(北京中興偉業儀器有限公司)。

1.2 試劑與藥物 糊精(批號20181106)、乳糖(批號20190115)、可溶性淀粉(批號20190105)(天津市科密歐化學試劑有限公司)；無水乙醇(批號20181102)、氯化鈉(批號20190216)、氯化鉀(批號20170518)、溴化鈉(批號20170815)、硝酸鉀(批號20170206)(國藥集團化學試劑有限公司)；濃硫酸(批號2016100508)(株洲石英化玻有限公司)。

2 方法與結果

2.1 干膏粉制備 采用最優提取工藝進行制備，水提液在70 ℃下減壓濃縮，再采用最優噴霧干燥工藝進行干燥，即得。

2.2 顆粒制備 取“2.1”項下干膏粉，與輔料混合均勻后噴入潤濕劑制軟材，1號篩制粒，5號篩整粒，在60 ℃下干燥，整粒，即得。

2.3 指標測定

2.3.1 制粒情況評分 參考文獻[5-6]，見表1。

表1 制粒情況評分

2.3.2 成型率 按照2020年版《中國藥典》制劑通則中的物理檢查法0982(第二法雙篩分法)，將干燥后能通過1號篩而不能通過5號篩的合格顆粒稱定質量，計算成型率[7]，公式為成型率=(合格顆粒質量/顆粒總質量)×100%。

2.3.3 休止角 采用固定漏斗法，串聯連接3個漏斗，將其固定在水平坐標紙上，高度為1 cm，沿漏斗壁小心地將樣品倒入頂部，直到樣品在坐標紙上形成圓錐形為止，當樣品尖端接觸漏斗開口時，從坐標紙測量圓錐底部的半徑(R)，重復6次，計算休止角α，公式為tgα=H/R[8]。

2.3.4 吸濕率 稱取1 g顆粒，平行6份，置于P2O5干燥器中干燥至恒重，將底部裝有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器置于25 ℃恒溫培養箱中24 h(相對濕度75%)，再將厚度約2 mm的顆粒鋪平放在已恒重稱量瓶的底部，準確稱定質量后置于玻璃干燥器中，密閉放在25 ℃下，于3、6、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120 h后取出，稱定質量，計算吸濕率[9-10]，公式為吸濕率=[(吸濕后樣品質量-吸濕前樣品質量)/吸濕前樣品質量]×100%。

2.4 總評“歸一值”(OD值)計算OD值計算步驟分為2步，第一步為數據標準化，對于取值越小越好的指標，公式為dn=(ymax-yi)/(ymax-ymin)；對于取值越大越好的指標，公式為dn=(yi-ymin)/(ymax-ymin)，i=1，2，…，n，n為組別數，ymax、ymin分別為同一指標的樣本數據最大值、最小值；第二步為OD值的計算，公式為ODi=(d1×d2×…×dn)1/n，n為指標數[11-12]。

2.5 稀釋劑篩選 干膏粉黏性較大，流動性較差，難以直接制粒，故本實驗選擇糊精、蔗糖、乳糖、可溶性淀粉、甘露醇作為備選稀釋劑，均與干膏粉按1∶1比例混合，再以90%乙醇為潤濕劑進行制粒，結果見表2。由此可知，乳糖、可溶性淀粉制粒情況較好，可作為稀釋劑。

表2 不同稀釋劑制粒情況

2.6 正交試驗 選擇干膏粉與稀釋劑(乳糖)比例(A)、復合稀釋劑(乳糖-可溶性淀粉)比例(B)、潤濕劑(乙醇)體積分數(C)作為影響因素，制粒情況評分、成型率、吸濕率、休止角的OD值作為評價指標，采用L9(34)正交試驗優化成型工藝，因素水平見表3，結果見表4，方差分析見表5。

表3 因素水平

表4 益心泰顆粒成型工藝正交試驗結果

表5 方差分析

由此可知，因素A、B、C均對結果無明顯影響(P>0.05)；最優工藝為A1B3C2，即干膏粉與稀釋劑比例1∶1，復合稀釋劑比例1∶0(只用乳糖)，潤濕劑體積分數90%。

2.7 驗證試驗 將最佳成型工藝結果進行驗證試驗，結果見表6。

表6 驗證試驗結果(n=3)

2.8 吸濕性考察 吸濕率測定結果見表7，吸濕曲線見圖1。再采用OriginPro 8.5版軟件，以常用數學模型(表8)[13-15]擬合吸濕率隨時間變化的函數關系，確定吸濕曲線的動力學模型，結果見表9～10。

表7 顆粒、干膏粉吸濕率測定結果(Ⅰ)

表8 吸濕動力學模型種類

表9 吸濕動力學模型擬合結果

由表9可知，雙指數模型擬合度最好，可用于建立吸濕動力學模型；由表10可知，干膏粉F∞、k1均大于顆粒，即前者吸濕程度、速度均大于后者，表明乳糖可使顆粒吸濕率降低，防潮性能提高。

表10 顆粒、干膏粉方程、吸濕速率常數(k1)

2.9 臨界相對濕度測定 將已干燥至恒重的顆粒或干膏粉鋪平，置于已恒重的稱重瓶中，厚度約2 mm，平行3份，精密稱定質量后置于含7種溶液的干燥器中[13]，在25 ℃培養箱中放置7 d后取出，再稱定質量，計算吸濕率，結果見表11。

表11 顆粒、干膏粉吸濕率測定結果(Ⅱ)

2.9.1 作圖法 以表11中吸濕率為縱坐標，相對濕度為橫坐標，繪制2條曲線兩端的切線，橫坐標對應于2條切線的交點是即為臨界相對濕度[14-15]，測得顆粒、干膏粉該數值分別約為78.00%、73.00%，見圖2～3。

2.9.2 計算法 分別以吸濕曲線前兩點、后兩點列出2個線性方程，顆粒分別為Y=0.051 6X-0.563 2、Y=0.968 4X-72.733，臨界相對濕度為2條直線的橫坐標，即X=78.72%；干膏粉分別為Y=0.298 4X-5.785 4、Y=1.431 3X-89.258，臨界相對濕度為73.68%。

2.9.3 結果分析 以上2種所得結果相近，顆粒、干膏粉臨界相對濕度均分別約為78%、73%。因此，為確保顆粒質量，其制粒、包裝、貯存環境相對濕度應控制在78%以下，而其干膏粉在制備及貯存過程中的環境濕度應控制在73%以下以防止其吸濕，最終統一確定為73%以下。

3 討論

益心泰干膏粉的吸濕性強，不適合單獨制粒，需要加一定的稀釋劑輔助制粒。本試驗選擇顆粒劑常用5種稀釋劑進行初步篩選，結果表明，糊精作為稀釋劑時無法增加其抗吸濕性，制備軟材的過程中極易發現吸濕現象，導致軟材難于達到“手握成團，輕壓即散”的要求；蔗糖作為稀釋劑時其抗吸濕性沒有明顯改善，制備的軟材較硬，團塊較多，制粒比較困難；甘露醇抗吸濕性好，但制粒效果不佳，軟材過于疏松，可能是甘露醇不易吸附本試驗所用的干膏粉，所以混合后呈現本身的狀態；對比之下乳糖和可溶性淀粉較為適合作為益心泰顆粒的稀釋劑，尤其乳糖極大程度上增加了其抗吸濕性。

目前關于成型工藝文獻報道大多采用主觀評分法進行綜合評價，此方法直觀簡單，但難免偏向主觀性，且一般適合指標取值均越大越好的綜合評分計算。本試驗中制粒情況評分、成型率、吸濕率與休止角4個評價指標中制粒情況評分與成型率為取值越大越好的指標，而吸濕率與休止角為取值越小越好的指標，因此本試驗中采用總評歸一法計算制粒情況評分、成型率、吸濕率與休止角四個指標的OD值為評價指標，將這4個指標進行“歸一化”處理，科學準確優選出益心泰顆粒成型工藝的最佳參數。

本研究利用Origin軟件對益心泰顆粒和干膏粉兩種供試品吸濕率隨時間變化規律的函數關系進行數學模型擬合，根據相關文獻報道選擇了7種數學模型，目前大多研究表明，雙指數模型較適用于模擬中藥浸膏粉與顆粒劑的吸濕過程，且雙指數模型參數有特定的物理意義。建立吸濕動力學模型，直觀地揭示吸濕規律，為建立中藥制劑防潮技術提供重要理論支持。