芍藥湯加減聯合FOLFOX6方案、常規治療對濕熱蘊結型結直腸癌術后輔助化療患者的臨床療效

賴 曼， 李 娟， 李 瑤， 李卓虹

(1.成都中醫藥大學附屬醫院腫瘤二科，四川 成都 610072；2.成都上錦南府醫院神經內科，四川 成都 611730)

結直腸癌是常見消化系統惡性腫瘤，WHO報道2018年新增病例達180萬，死亡患者約88萬，發病率在男性中居第3位，女性中居第2位[1]，其發病與遺傳、環境、飲食習慣等多種因素有關，患者早期缺乏典型癥狀體征，容易造成漏診或誤診，對臨床治療和預后造成不利影響，并且近年來在我國的發病率呈上升趨勢[2-4]。目前，結直腸癌治療已形成以根治性手術為主，放療、化療、靶向治療等手段為輔的綜合方案，患者5、10年生存率分別達65%、58%，但術后胃腸功能損害和化療不良反應均可嚴重損害患者生存質量[5]。近年來，中醫藥治療結直腸癌時主要用于化療期，有利于減輕化療不良反應，提升化療完成率，對改善預后具有積極作用[6]。芍藥湯為治療胃腸道炎癥常用方劑，王曉燕等[7]報道該方可通過Keap1/Nrf2/ARE信號通路來抑制氧化應激造成的腸道炎癥損傷，對預防惡性腫瘤發生具有積極作用。本研究考察芍藥湯加減聯合FOLFOX6方案、常規治療對濕熱蘊結型結直腸癌術后輔助化療患者的臨床療效及對免疫功能、炎癥因子、安全性的影響，以期為促進相關治療水平不斷進步提供更多循證醫學證據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年3月至2021年3月收治于成都中醫藥大學附屬醫院腫瘤二科的146例結直腸癌術后輔助化療患者，男性75例，女性71例；年齡29～85歲，平均年齡(53.0±10.9)歲；美國癌癥聯合委員會(AJCC)臨床分期[8]Ⅱ期43例，Ⅲ期79例，Ⅳ期24例；腫瘤部位結腸86例，直腸60例；腫瘤直徑1.5～7.8 cm，平均直徑(3.81±1.06)cm；腫瘤分化程度高分化53例，中分化37例，低分化56例，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組73例，2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準(批號2020KL-030)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(結直腸癌) 符合《中國結直腸癌診療規范(2015版)》[9]，并經病理檢查結果確診。

1.2.2 中醫(濕熱蘊結證) 根據《中華中醫藥學會標準(腫瘤中醫診療指南)》[10]相關內容制定，主證腹脹腹痛，便溏不爽，里急后重，肛門灼熱；次證口渴納少，倦怠無力，小便短赤；舌紅，苔黃膩，脈滑數，滿足至少2項主證、1項次證，結合舌脈象即可辨證。

1.3 納入標準 ①符合“1.2”項下診斷標準；②均順利完成手術，預計生存時間≥6個月；③年齡≥18歲；④生命體征穩定，卡氏功能狀態評分(KPS評分)≥60分[10]；⑤入院前3個月內未接受放化療；⑥患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①合并全身其他部位惡性腫瘤；②合并腸梗阻等其他腸道疾病；③合并嚴重感染或免疫功能障礙；④合并嚴重心腦血管或肝腎疾病；⑤合并其他化療禁忌癥；⑥合并認知功能障礙或其他因素導致交流溝通困難；⑦妊娠期或哺乳期婦女；⑧復發型結直腸癌。

1.5 脫落標準 ①治療期間因自身因素主動要求退出研究；②依從性差，未嚴格按照醫囑用藥；③因其他重大疾病或創傷導致停藥時間≥2周；④治療期間失訪。

1.6 治療手段 對照組采用FOLFOX6方案，14 d為1個周期，2個周期為1個療程，共4個療程，包括奧沙利鉑(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093811，50 mg)100 mg/m2靜脈滴注3 h；5-氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司，國藥準字H200516260，25 g)先400 mg/m2靜脈推注，然后2 400 mg/m2靜脈滴注48 h；亞葉酸鈣(青海夏都醫藥有限公司，國藥準字H20041411，0.2 g)200 mg/m2靜脈滴注，并給予抑酸、止吐等常規治療，每個月復查血常規、血生化、肝腎功能、免疫功能，若白細胞計數(WBC)<2.0×109/L，則采用粒細胞集落刺激因子升白；若血小板計數(PLT)<5.0×1010/L，則采用血小板生成素，同時囑咐患者健康飲食，適當運動，保持充足睡眠，維持良好情緒。觀察組在對照組基礎上采用芍藥湯加減，組方藥材黃芩、黃連、黃柏各5 g，炒白術、薏苡仁、半枝蓮各15 g，白芍15 g，甘草6 g，便溏不爽者，加茯苓10 g；乏力倦怠者，加黃芪10 g；惡心嘔吐者，加旋覆花10 g；便中帶血者，加地榆10 g；里急后重者，加木香10 g；食欲減退者，加大棗3枚，每天1劑，加清水煎至300 mL，分早晚2次溫服。

1.7 療效評價 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]，將濕熱蘊結證中的主證和次證進行量化，采用Likert 4級評分法[12]，按照無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3分，計算中醫證候評分，評分降低≥2/3為顯著緩解，降低1/3～2/3為部分緩解，降低<1/3為無緩解。總有效率=[(顯著緩解例數+部分緩解例數)/總例數]×100%。

1.8 指標檢測

1.8.1 生活質量 采用KPS評分[13]進行評價。

1.8.2 T淋巴細胞亞群 采集2組患者治療前后空腹外周靜脈血各3 mL，加入EDTA抗凝，采用Coulter FC500型流式細胞儀(美國Beckman公司)檢測CD4+、CD8+、NK細胞水平，計算CD4+/CD8+。

1.8.3 血清TNF-α、IL-4、CXCR4水平 采集2組空腹外周靜脈血各3 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清，采用ELISA法[14]檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素4(IL-4)、趨化因子受體4(CXCR4)水平。

1.8.4 毒副作用 參照常見不良反應事件評價標準(CTCAE)[15]，評估化療期間血液系統、胃腸道、肝腎功能等不良反應發生率及嚴重程度。

2 結果

2.1 中醫證候療效 觀察組未嚴格按照醫囑用藥3例，自行退出研究1例，失訪1例，共脫落5例(脫落率6.85%)；對照組未嚴格按照醫囑用藥2例，共脫落2例(脫落率2.74%)。觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組中醫證候療效比較[例(%)]

2.2 KPS評分 治療后，2組KPS評分升高(P<0.05)，其中觀察組在治療2、4個療程后更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組KPS評分比較(分，

2.3 T淋巴細胞亞群 治療后，2組CD4+、NK細胞水平及CD4+/CD8+升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，而CD8+水平無明顯變化(P>0.05)，見表3。

表3 2組T淋巴細胞亞群比較

2.4 血清TNF-α、IL-4、CXCR4水平 治療后，2組TNF-α、CXCR4水平降低(P<0.05)，IL-4水平升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 2組血清TNF-α、IL-4、CXCR4水平比較

2.5 毒副作用 2組均出現惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、神經毒性、肝功能損害、皮膚損害等毒副作用，其中觀察組3例惡心嘔吐癥狀較重，對照組8例惡心嘔吐、2例腹瀉、1例神經毒性癥狀較重，需要停藥1周進行針對性治療，其余均為輕中度反應，給予常規治療后明顯好轉。觀察組惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害、皮膚損害發生率及嚴重程度低于對照組(P<0.05)；2組骨髓抑制、神經毒性發生率及嚴重程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組毒副作用比較(例)

3 討論

濕熱蘊結型結直腸癌主要病證包括腹脹腹痛、里急后重、肛門灼熱等，與濕熱痢疾表現相近，故可采用芍藥湯加減進行辨證治療。本研究發現，觀察組各項癥狀均得到有效緩解，總有效率達高于對照組，表明芍藥湯加減有利于改善患者中醫證候。方中黃芩、黃連、黃柏均味苦性寒，共為君藥，可清利濕熱，對消除致病因素具有積極作用；黃芪性微溫，可滋補元氣，健脾和胃，同時有利于防止君藥苦寒太過，白術性溫而味甘，與黃芪配伍有健脾益氣和燥濕利水的功效，茯苓、薏苡仁味淡性平，均有健脾燥濕、利水消腫的功效，共為臣藥，可使濕無所聚，痰無由生，不僅可扶正祛邪，健脾益氣，還有助于君藥清熱解毒；白芍緩急止痛，木香辛行苦降，兩藥合用可行腸中滯氣并緩解里急后重，白茅根、地榆清熱解毒，竹茹和旋覆花降逆止嘔，大棗補中益氣，共為佐藥；炙甘草調和諸藥藥性，為使藥，共奏扶正祛邪、清熱解暑、活血散結功效。本研究發現，觀察組化療2、4個療程后KPS評分高于對照組，表明芍藥湯加減可有效防止化療對患者健康造成的損害，對促進體力恢復、改善生活質量具有積極作用，可能與方中薏苡仁、白術、茯苓健脾和胃，黃芪、大棗補益元氣等作用存在密切聯系。

機體免疫功能對清除腫瘤細胞具有積極作用，可有效預防結直腸癌術后復發。患者術后正氣未復，化療雖然有利于抑制或殺滅腫瘤細胞，但同時也可對機體正常組織和功能造成損傷，其中以免疫功能破壞較為常見，可導致CD4+/CD8+降低、體液免疫抑制[16]。本研究發現，觀察組化療后CD4+、NK細胞及CD4+/CD8+均明顯高于對照組，表明芍藥湯加減有利于促進免疫功能恢復。現代藥理研究表明，半枝蓮、黃芪、薏苡仁等藥材所含成分均具有免疫調節作用，可提升CD4+T細胞和免疫球蛋白表達[17-18]。另外，觀察組化療后血清TNF-α、CXCR4水平低于對照組，IL-4水平更高，表明芍藥湯加減有利于減輕腸黏膜炎癥反應，提升化療效果，改善預后。

FOLFOX6方案中奧沙利鉑容易造成胃腸不適和神經毒性，5-氟尿嘧啶常引起消化道反應和手術綜合征，亞葉酸鈣會出現骨髓抑制、消化道癥狀、皮膚損害等不良反應[19]。本研究發現，觀察組腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損害、皮膚損害等不良反應發生率及嚴重程度均低于對照組，表明芍藥湯加減有利于減輕毒副作用，提升化療耐受能力，對患者順利完成化療方案、提升治療效果具有重要意義，也可為該方在相關治療中的推廣應用提供循證醫學證據。

綜上所述，芍藥湯加減聯合FOLFOX6方案、常規治療有利于增強濕熱蘊結型結直腸癌術后輔助化療患者機體免疫功能，減輕炎癥反應和化療不良反應，可為緩解臨床癥狀、提升化療效果、改善生活質量創造良好條件。