生物醫藥領域專利申請說明書公開不充分問題探析

李影 陳瑩

（國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心，北京 100160）

0 引言

在對生物醫藥領域的專利申請進行實質審查的過程中發現其存在一定比例的說明書公開不充分情況，且我國實行先申請制，專利申請文件作為獲取專利權的技術事實基礎，后續修改被嚴格限制，導致說明書公開不充分的缺陷通常難以克服，因此，專利申請日提交的申請文件的撰寫質量直接影響了專利申請的授權前景?？紤]到科研人員對如何認識判斷說明書公開充分與否的理解不足，有必要通過生物醫藥領域審查實踐中的具體案例對這一問題予以說明，以期科研人員在今后撰寫專利申請文件中能夠更好地規避這些問題，讓已獲得的創新成果得到更好地保護與推廣。

1 法條理解與專利申請說明書撰寫

1.1 法條含義

專利法第二十六條第三款規定，說明書應當對發明做出清楚、完整的說明，以所屬技術領域的技術人員能夠實現為準。其立法宗旨是公開換保護，即若發明的申請人想要獲得壟斷的專利權，從許可他人實施發明專利的過程中受益，就有責任和義務在申請日提交的申請文件中充分公開其發明相關的信息，使得社會公眾根據申請文件的記載，即可理解發明并在客觀條件具備時實現該發明的技術方案。另外，說明書在必要時用于解釋權利要求，此時，說明書充分公開的價值還在于對專利權保護范圍的界定，為專利侵權判斷時法院對專利保護范圍的界定和解釋提供評判依據［1］。

1.2 判斷標準

《專利審查指南》［2］中指出，專利法第二十六條第三款中的“清楚”指說明書的內容應當清楚，具體應滿足主題明確、表述準確的要求?！巴暾敝竿暾恼f明書應當包括理解、實現發明或實用新型所需的全部技術內容，一份完整的說明書應當包含：①幫助理解發明或者實用新型不可缺少的內容；②確定發明或者實用新型具有新穎性、創造性和實用性所需的內容；③實現發明或者實用新型所需的內容。而說明書是否對請求保護的發明作出了清楚、完整的說明是以所屬技術領域的技術人員能夠實現該發明作為最終的判斷標準，《專利審查指南》［2］中對于有關“能夠實現”的具體要求是：所屬技術領域的技術人員按照說明書記載的內容，不需要創造性的勞動，就能夠再現該發明的技術方案，解決其技術問題，并且產生預期的技術效果?？梢?，“能夠實現”是實施的可能性，包含了從說明書中公開的內容經可靠的科學推理推定能夠實現的情況。

1.3 專利申請說明書撰寫

一般而言，生物醫藥領域專利申請說明書中用于支持“能夠實現”的重點在實施例部分以及必要時說明書中對發明技術原理的描述。由于生物醫藥領域存在可預期程度低的特點，因此，對實施例撰寫的要求相對較高，一般來說實施例中應當清楚地記載試驗材料和試劑、實驗方法、實驗設備、實驗結果包括獲得的定量或定性實驗數據，這些實驗結果還需要與發明申請實際要解決的技術問題以及獲得的用途和/或使用效果直接關聯或相對應，進而基于這些實施例來直接驗證或輔以邏輯推理達成能夠實現的標準?？梢?，說明書特別是實施例部分對實驗設計、實驗材料、實驗數據等的撰寫對說明書是否滿足公開充分要求影響極大，會直接影響申請案件的走向。

2 具體案例分析

2.1 案例1：實施例實驗設計不合理，導致說明書公開不充分

案例1為一種安全性高的藥物組合物，所述藥物組合物含有桂哌齊特或其藥學上可接受的鹽和含量不高于0.5%的桂哌齊特氮氧化物。北京知識產權法院在判決書①中指出，該案發明點為通過控制桂哌齊特氮氧化物的含量，解決桂哌齊特藥物長期以來導致血液系統不良反應的問題，提高用藥安全性，實施例5～7是證明該發明點的實驗基礎。

從實驗設計看，實施例5用于證明桂哌齊特氮氧化物具有毒性，并計算得到其LD50值，其中存在不合理記載：①未說明實驗動物是否分組以及具體的分組情況；②僅記載了通過動物尾靜脈注射桂哌齊特氮氧化物，而未記載作為對照的桂哌齊特的給藥方式；③僅記載了給藥體積，而未記載具體的給藥濃度，還未說明LD50值的計算方法；④“每天給藥一次”的記載與LD50的定義明顯沖突，本領域技術人員公知，LD50是指試驗動物在一次接觸或24 h內多次接觸某一化學物質后，在14 d內有半數試驗動物死亡所使用的劑量。

實施例6用于證明是桂哌齊特氮氧化物產生了降低小鼠白細胞、影響粒細胞生成和分化的毒副作用，存在如下不合理記載：①實施例6中桂哌齊特氮氧化物的中高劑量分別為16 mg/kg和326 mg/kg，均超過了實施例5中計算得到的LD50（11 mg/kg）。本領域技術人員公知，測定LD50值一方面是用于評價藥物的安全性，另一方面也是為后續所涉及的藥效等相關研究提供劑量參考，而在實施例5已經給出LD50為11 mg/kg的情況下，實施例6仍然高于該LD50值選擇了給藥劑量；②在連續給藥4周的情況下，中、高劑量組桂哌齊特氮氧化物在小鼠體內的含量應已大幅超過LD50值，但實驗中并未報告又小鼠死亡情況，也未對此做出解釋。

實施例7用于證明桂哌齊特氮氧化物在藥物組合物中的安全含量范圍，存在不合理記載：①實施例7中表4有關桂哌齊特（32 mg/kg）的數據與實施例6表2中桂哌齊特中劑量相關（156 mg/kg）數據完全一致，②實施例7中表4有關桂哌齊特（32 mg/kg）的數據與實施例6表3中有關1-（3,4,5-三甲氧基肉桂酰基）哌嗪中劑量組（16 mg/kg）完全一致。

如上所述，實施例5～7的這些不合理記載會使得本領域技術人員對說明書中所記載技術方案、技術效果的真實性、客觀性產生合理懷疑，無法確認該技術方案能夠達到所聲稱的技術效果并解決相應的技術問題，因此，說明書公開不充分。

判決書①中還指出，藥品專利與公共健康直接相關，對于技術方案相關的實驗數據，一方面應當在說明書中充分公開，另一方面也應在公開時慎之又慎確保準確。其次，即使本領域技術人員能夠根據說明書的記載實施技術方案，但應當充分公開的內容并不僅限于技術方案，還應包括用于證明該技術方案能夠解決技術問題、達到技術效果的實驗數據。專利文本中的瑕疵或不當之處已經在授權后基本固定，社會公眾只能從該公示文本出發進行理解并作出判斷，因而在獲知專利信息的同時，也承擔了信息失真的風險，而努力避免這些風險原本就是專利權人在取得專利合法壟斷時所應付出的代價。因此，對于醫藥相關專利申請文件，應當特別注意實驗設計的嚴謹性，各實施例之間應環環相扣，互相關聯和支持，并客觀真實記載相關定性和定量實驗數據。

2.2 案例2：治病機理的發現，未具體驗證效果

醫藥領域還存在一類專利，其創新之處在于機理的發現，并未達到可以產業應用的程度或者專利申請是基于數據統計分析、推理提出的方案設計和構想，并未具體驗證，而該技術方案能否成立又依賴于具體的數據支持。此時，說明書存在公開不充分的問題。

案例2為一種特異于至少3種腫瘤標志物的部分的組，所述腫瘤標志物選自腫瘤標志物PI-1到PI-33，PII-1到PII-64，PIII-1到PIII-70，FI-1到FI-147，PIV-1到PIV-9，優選地PIV-4或PIV-5，以及PV-1到PV-11，優選地PV-1，PV-2和PV-4到PV-11。

該案駁回決定認為，①該申請涉及用于鑒定腫瘤特異性標志物的方法，以及前述方法鑒定得到的特異于腫瘤標志物的組，根據說明書的記載，該鑒定方法是從現有的5篇文章中提取微列陣數據找到重疊基因，通過統計學的方法進行數據預處理和整合，進而采用最近縮小重心方法進行分類，獲得特異于疾病的標志物，這些分析在沒有提供一定的實驗樣本來驗證通過所述方法篩選出來的腫瘤標志物的分類準確性的情況下，本領域技術人員無法預期篩選結果或最終分類判斷結果是準確可靠的；②該申請說明書中沒有提供利用特異于至少3種腫瘤標志物的組進行甲狀腺癌癥分類或診斷的實驗數據，也無法合理預期所述腫瘤標志物的組具有檢測、診斷或鑒別任何類別腫瘤疾病的功能；③對于一個鑒定方法而言，說明書應詳細記載判斷或鑒定的標準以達到充分公開的要求，然而說明書中并沒有記載對腫瘤標志物采用最近縮小重心方法進行分類的判斷閾值；因此，說明書公開不充分。

該案到復審階段也維持了駁回決定，復審決定②也認為，說明書中僅僅給出了一種以現有文章中的數據庫為基礎通過數學統計、分析和分類來獲得特異于疾病的標志物的籠統構思，對于具體的某一種類腫瘤而言，缺乏具體和明確的檢測標志物以及檢測技術手段。因此，本領域技術人員根據本申請說明書公開的內容無法具體確定標志物組的明確組成，也無法實施對特定腫瘤的檢測，本申請說明書公開不充分。

現階段，以高通量測序、篩選技術和生物信息學、統計學方法結合進行數據分析和整合為基礎來獲得疾病診斷、預后信息的生物標志物的相關申請逐漸增多，由于其往往是以現有技術已知的數據集為基礎，經統計分析發現生物標志物和疾病之間的相關性，申請人容易忽視對統計分析獲得的方案的實驗驗證。然而，醫藥領域特別是生物學領域本身是實驗科學，可預期性差，相關性也并不等于因果關聯，因此，基于有限數據、理論分析和模型模擬等提出的預想方案是否與實際情況相符，通常離不開在具體實驗條件下的驗證以支持預設的用途和/或效果，這就需要在實施例中詳實完整記錄實驗設計和實驗結果，證明所述技術方案能夠達到發明目的，即預測和診斷疾病。

2.3 案例3：提取物組分不清，實驗數據不明確

專利申請中涉及用結構和/或組成不能清楚描述的混合物形式的天然提取物，如果該提取物只能用制備方法特征進行描述時，說明書中應當公開該提取物的原料、提取分離步驟和條件，以使該提取物能被清楚地確認和獲得。如果本領域技術人員無法依據現有技術預測該提取物的用途和/或使用效果，說明書還應當記載足以證明其可以實現該用途和/或達到該效果的實驗數據。

案例3為一種抗菌成分，其特征在于所述成分包含從棕櫚油碾磨過程中所得的植物液中提取的化合物。

該案復審決定③認為，根據說明書的記載，該申請的首要目的在于提供一種從棕櫚油研磨過程中獲得的植物液中提取的化合物，該化合物具有對微生物的抑制作用。因此該申請說明的充分公開依賴于能夠獲得所述抗菌成分及其抗菌作用的證實。說明書中提到抗菌成分“來自油棕櫚植物液的提取物，其中的主要成分是酚類、果酸、果糖和甘油，具有對抗特定微生物的抗菌活性和殺菌作用”，對于如何獲得所述抗菌成分，說明書概括描述了“從棕櫚油研磨過程中獲得”“植物液可通過傳統的膜過濾技術進行濃縮”和“可以通過任何能提取酚類化合物的標準提取技術或本領域已知技術來制備”，但是，說明書并沒有獲得所述抗菌成分的具體方法和實施例，本領域技術人員公知，當提取方法在具體的純化、分離步驟上不同時，會得到含有不同成分的提取物。

因此，該申請對提取方法的概括性描述，也使得本領域技術人員無法確認所述抗菌成分究竟含有哪些化合物，其濃度分別是多少以及其相互作用和影響如何。由于所述“抗菌成分”屬于含有多種成分的提取物，雖然可能含有通常被認為具有抗菌活性的酚類化合物，但由于這些成分的相互作用和影響，以及酚類化合物的濃度多少的影響，“抗菌成分”是否能夠產生抗菌作用并不能確定，必須依賴實驗結果進行驗證。但是，該申請說明書關于抗菌活性的記載僅文字記載了“實驗結果顯示，該提取物表現出對抗所測試的微生物的抑制活性”，這樣的記載并不屬于足以證實抗菌效果的實驗證據，因此本申請說明書實際上并未提供證明所述“抗菌成分”具有抗菌作用的實驗證據。因此，該申請說明書并未對本發明作出清楚、完整的說明以達到能夠實現的程度。

天然提取物由于其功效獨特、安全無污染等優勢在生物、醫藥、食品等領域應用日益廣泛，天然提取物成分又非常復雜，往往難以把其中的每種成分都單獨分離出來并分析其性質和應用，提取方法的不同也會導致提取物成分組成的顯著差異，因此說明書中應記載天然提取物的至少一種制備方法，詳細描述原料、工藝步驟、制備條件和專用設備等，使本領域技術人員能夠根據該記載具體重復實施獲得該天然提取物。同時，避免使用斷言性、概括性的結論，盡量客觀記載實施例中測量分析獲得的定性或者定量數據，證明該天然提取物的功效。

2.4 案例4：生物材料無法獲得

生物材料除本領域常見的細菌、真菌、病毒等微生物材料，還包括植物材料等，如果其不是本領域已知的植物材料，也沒有證據表明所述植物材料在申請日（優先權日）之前可以為公眾得到，也會導致說明書公開不充分。

案例4為一種甘藍型油菜矮桿材料在油菜育種中的應用，所述甘藍型矮桿材料為甘藍型油菜玻里馬胞質雄性不育（Pol CMS）的保持系2B的EMS誘變株W7028，其是以現有油菜品種為母本，以該矮桿材料為父本，將矮桿基因轉育到現有品種中，培育矮桿油菜品種；或者以現有農藝性狀優良的不育系為母本，以該矮桿材料為父本，將矮桿基因轉育到不育系中，培育矮桿油菜不育系。

該案［3］要解決的技術問題是以甘藍型油菜矮桿材料W7028作為父本，用于雜交育種，培育矮桿油菜不育系，或者培育矮桿油菜品種。甘藍型油菜矮桿材料W7028是完成所述方案必不可少的生物材料，說明書中雖然記載該矮桿材料W7028由袁隆平農業高科技股份有限公司保存并出售，但對此沒有提供足夠證據證明，本領域技術人員根據現有技術也無法確定其為現有技術中已知的植物品種，其也不屬于《專利審查指南》［2］中規定的公眾可以得到、而不要求進行保藏的3種情形，因此，實質審查中被質疑說明書公開不充分。

復審中復審請求人提供了“甘藍型油菜（Brassica napus L.）矮桿突變體篩選研究”的論文集摘要用于證明該植物材料已在非專利文獻中公開，然而，合議組經核實發現，既難以確定該論文集的出版日期，也難以認為該論文集摘要中記載的內容已在該會議時間（在該申請申請日之前）被全部公開。另外，該摘要中所述的矮桿材料W7028與該申請中記載的矮桿材料W7028雖然命名相同，但農藝性狀不完全一致，因而不能直接確定該文獻中命名為W7028的株系即該申請所述的W7028。該申請原始申請文件中也并沒有注明W7028出自該專利文獻，請求人也并未提供保證從申請日起二十年內向公眾發放生物材料的證明。因而，在復審通知書中維持了前述公開不充分的審查意見，后該案視撤結案。

因此，提交專利申請時，對于其中使用的自己研發的生物材料，如果尚不能商購，也未在專利公報中公布或公告并保藏，應當注意其在非專利文獻中記載的相關生理生化功能和性狀等與專利申請文件中的一致性，該專利文獻是否已處于公開狀態，以及在原始專利申請文件中記載該專利文獻信息和提供從申請日起二十年內向公眾發放生物材料的證明，必要時應當考慮對該生物材料予以保藏。

2.5 案例5：技術術語表述不清楚，導致說明書公開不充分

案例5為一種生產提高種公雞繁殖性能的中草藥湯劑的工藝，其特征在于包括以下步驟：①粉碎：首先將淫羊藿、當歸、蒼術、五加皮和補骨脂分別通過微型粉碎機進行粉碎，接著過篩，所述粉碎的時間為4～6 min；②混合：按配方稱取過篩后的淫羊藿、當歸、蒼術、五加皮和補骨脂，形成混合料，接著在攪拌機中混合10～20 min；③攪拌：將混合料和水在攪拌機中攪拌10～20 min，形成生產原料，所述水的加入量為4%～6%；④煎藥：將生產原料在中藥湯劑自動煎藥機中加水浸泡20～40 min，接著進行煎煮20～30 min，形成湯藥；⑤過濾：接著將湯藥通過過濾網進行過濾，得到中草藥湯劑；⑥冷卻將過濾后的中草藥湯劑在自然條件下冷卻12～24 h；⑦裝袋密封：將冷卻后的中草藥湯劑通過包裝機裝入到125 mL的中草藥湯劑包裝袋中，形成成品；所述步驟②中淫羊藿的用量為200～300 g、當歸的用量為200～300 g、蒼術的用量為200～300 g、五加皮的用量為200～300 g和補骨脂的用量為200～300 g；所述步驟④中煎藥的同時加入多精湯；所述多精湯的加入量為3%～7%。

復審決定④認為該案擬解決的技術問題是提供一種提高種公雞繁殖性能的中藥制劑，其中的中藥原料之一“多精湯”是該中藥制劑的必要成分之一，但“多精湯”不是本領域公知公用的技術術語，本領域技術人員根據現有技術無法得知其原料、成分、制備工藝以及在提高種公雞繁殖性能的中草藥湯劑中發揮何種功效。因此，本領域技術人員根據本申請說明書的記載和現有技術并不能獲得“多精湯”，該技術方案是本領域技術人員無法實施的，因此，存在公開不充分的缺陷。申請人陳述“多精湯”為市售商品，但未提供證據表明其為市售商品，商品來源、購買證明、產品成分或組成等信息，該陳述在復審決定中未被接受。

因此，對于完成發明必須使用的關鍵技術手段，應當在申請文件特別是說明書中清楚表述其技術上的真實含義，盡量使用常用專業術語，并且不與本領域已知的其他技術術語混淆，以免被錯誤解讀。如果是市售產品，可以在申請文件中寫明其商品來源、產品成分或組成以及功效等信息，證明其可得性。

3 結語

綜上所述，本研究從專利法中對說明書充分公開的立法精神，以及專利審查指南中規定的說明書充分公開的判斷原則出發，結合生物醫藥領域的具體案例，闡釋了目前專利申請文件中常出現的容易導致說明書公開不充分的幾種情形，包括實驗設計不合理、缺乏實驗數據、生物材料非已知、技術術語不清楚等，探討了該領域專利申請文件在撰寫時需要注意的問題，例如，基于生物醫藥領域對實施例驗證的依賴，關注實驗設計和實驗數據，科學嚴謹設計實驗，充分和準確公開實驗數據，必要時按要求披露或保藏涉及的生物材料，還需專業清楚表述技術術語和技術手段，并進一步在此基礎上清晰、完整地記載技術方案。以上認識希望能為生物醫藥領域的科研技術人員申請專利提供些許幫助，讓創新成果轉化為專利的過程更加順暢。

注釋：

①參見北京知識產權法院（2016）京73行初6067號行政判決書。

②參見專利復審委員會第111390號復審決定書。

③參見專利復審委員會第58647號復審決定書。

④參見專利局復審和無效審理部第296392號復審決定書。