2020年版《中國藥典》一部中含梔子中成藥的不良反應回顧性分析

李會芳， 宋海波， 王伽伯， 劉靜婷， 熊 鵬

(1.山西中醫藥大學中藥與食品工程學院，山西 晉中 030619；2.國家藥品監督管理局藥品評價中心，北京 100022；3.首都醫科大學中醫藥學院，北京 100069；4.中國人民解放軍總醫院第五醫學中心，全軍中醫藥研究所，北京 100039)

梔子是茜草科梔子GardeniajasminoidesEllis.的干燥成熟果實，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒的功效，有著保肝利膽、鎮痛、抗炎、調節血糖、血管內皮細胞保護、神經保護、抗腫瘤等作用，臨床應用廣泛[1]。梔子是我國重要的大宗傳統中藥材，傳統上認為是非常安全的中藥，并入選中國衛生部首批藥食兩用中藥材名錄，但1988年以來關于該藥材肝毒性實驗的報道屢見報端[2]，醫生及患者開始避免使用，極大影響了臨床應用及市場銷售。因此，本研究梳理2020年版《中國藥典》一部中含梔子中成藥的臨床應用及不良反應，以期為含梔子中成藥的臨床合理用藥提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 查詢2020年版《中國藥典》中含梔子的中成藥，整理其品種數量、分類、日服劑量、入藥形式等方面，總結其臨床應用特點及概況。再檢索CNKI、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed數據庫中的關于上述品種的不良反應的全文報道，收集整理不良反應情況。另外，臨床研究類論文只納入治療組以含梔子中成藥為唯一治療手段的文章。

1.2 數據分析 檢索國家藥品不良反應監測中心藥物性肝損傷數據庫(2012年1月至2016年12月)，根據不良反應因果關系評定方法評價為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6個等級，排除待評價和無法評價的病例，并采用回顧性分析，對患者的性別、年齡、基礎疾病、轉歸等信息進行人群特征分析，對藥物品種、合并用藥情況、用藥時間等信息進行藥物特征分析。

2 結果

2.1 臨床應用 2020年版《中國藥典》共收載含梔子中成藥109種[3]，涉及丸劑42種(占比38.53%)，顆粒劑16種(占比14.67%)，片劑15種(占比13.76%)，泡騰片2種(占比1.83%)，口服液6種(占比5.50%)，合劑3種(占比2.75%)，膠囊劑11種(占比10.09%)，軟膠囊3種(占比2.75%)，糖漿劑1種(占比0.92%)，藥酒1種(占比0.92%)，膏劑3種(占比2.75%)，散劑4種(占比3.67%)，酊劑1種(占比0.92%)，注射液1種(占比0.92%)，其中有38種將梔子苷作為含量測定的指標成分，常應用于清熱劑中，其次為理氣劑、開竅劑、解表劑。具體見表1。

根據2020年版《中國藥典》中處方、制劑工藝、用法用量等信息，統計分析的梔子的入藥形式及日服最大劑量，結果見圖1～2。由此可知，梔子入藥形式以生品為主，其次是姜炙品、炒制品，而茵梔黃系列制劑都以梔子提取物形式入藥；最大日服劑量范圍為0.057 9～16 g，其中81.04%低于藥典最大劑量10 g；1 g以下達50.46%，以丸劑為主；膠囊、顆粒、合劑等制劑中劑量高于丸劑，其中合劑達16 g；另外部分處方為保密品種，以及外用劑型無法計算日劑量，共22種。

2.2 不良反應 共檢索出有關不良反應報道1 053例，涉及品種22種，排名前十的依次為清開靈注射液、中華跌打丸、龍膽瀉肝丸、茵梔黃口服液(顆粒)、婦科分清丸、清開靈顆粒(軟膠囊、膠囊、分散片)、小兒豉翹清熱顆粒、安宮牛黃丸、瀉肝安神丸、天智顆粒，而牛黃上清片、黃連上清片、天麻鉤藤顆粒、防風通圣丸、清火梔麥片、越鞠丸、靈蓮花顆粒、茵膽平肝膠囊等的不良反應報道例數皆少于5例。另外，除清開靈注射液導致的過敏性休克以及龍膽瀉肝丸導致的藥物性腎損傷有死亡病例外，其余不良反應經停藥及對癥處理后轉歸良好。

含梔子中成藥的一般不良反應最常涉及的器官/系統包括消化系統、呼吸系統、皮膚以及附件、循環系統、神經系統；多數品種常出現消化系統不良反應，如胃腸道不適、惡心、嘔吐、腹瀉等；其次為皮疹等皮膚損害，如中華跌打丸雖然不良反應例數較多，但大多為消化道的不良反應及皮疹等不良反應；牛黃上清丸、黃連上清丸、天麻鉤藤顆粒、靈蓮花顆粒等出現偶發性藥物性肝損害病例。目前，茵梔黃顆粒(口服液)引起小兒腹瀉、臀部皮膚損害問題已引起國家藥審中心的重視，國家食品藥品監督總局于2017年8月21號發布了關于修訂茵梔黃口服制劑說明書的公告(2017年第96號)，明確說明了服用茵梔黃口服制劑會引起腹瀉、嘔吐和皮疹等不良反應，脾虛便溏者慎用。

嚴重不良反應中包括過敏性休克、藥物性腎損傷、藥物性肝損傷，其中清開靈注射液引起的不良反應最為嚴重，涉及器官/系統范圍最廣，主要為過敏性休克、皮膚損害、呼吸系統損害、神經系統損害，循環系統損害、視覺損害、泌尿系統損害、消化系統損害，并且過敏性休克中12.12%的患者搶救無效死亡[4]。針對清開靈注射液引起的過敏反應，國家食品藥品監督管理總局于2001、2009年在《藥品不良反應信息通報》中收載了清開靈注射液致嚴重過敏反應的相關信息，并提出合理用藥建議。近年來，通過限制適應癥、溶劑、劑量、滴速，使用液體間隔，避免應用于過敏體質患者和兒童等措施，過敏性休克的發生率逐年降低，2018年后僅報道了1例。另外，龍膽瀉肝丸、婦科分清丸不良反應也較嚴重，主要為間質性腎炎，并有較多腎功能衰竭甚至死亡的病例報道。具體見表2。

表2 含梔子中成藥的不良反應中涉及的器官/系統及臨床表現

2.3 藥物性肝損傷分析

2.3.1 品種統計及臨床特征 2012年至2016年國家藥品不良反應監測系統共收到藥物性肝損傷相關報告55 388例，通過篩選后得到含梔子中成藥不良反應病例共41例(占比0.076%)，總體發生率較低，涉及的品種根據藥物性肝損傷發生頻數，依次為清開靈注射液、清開靈膠囊、安腦丸、安宮牛黃丸、龍膽瀉肝丸、羚羊清肺丸、黃連上清片、牛黃上清膠囊、清肺抑火丸、防風通圣丸、功勞去火片、舒膽片，其中男性27例，女性14例；平均年齡為(41.81±18.19)歲，主要分布在41～60歲(占比72.30%)，青少年及老年年齡段人數最少；主要臨床表現為皮膚黏膜黃染、肝功能異常，其中舒膽片和安腦丸表現為單純肝功能異常。具體見表3。

表3 含梔子中成藥藥物性肝損傷病例

2.3.2 因果關系評級及轉歸情況 本研究所涉及的病例均未進行再激發試驗，故因果關系評級結果為很可能10例，可能31例，可能無關1例；轉歸情況中治愈8例，好轉28例，不詳5例，好轉率達87.80%，未見死亡案例。

2.3.3 用藥時間、合并用藥、基礎疾病 從服藥到發生肝損傷時間大多在1個月以內(占比80.17%)，最短為單次給藥，最長為5個月；41例不良反應病例中有17例存在合并用藥，包括布洛芬、感康膠囊、利巴韋林、阿奇霉素、丙戊酸鈉、氯雷他定等；患者具有肝病史2例，飲酒史2例，吸煙史7例。

3 討論

2020年版《中國藥典》中收錄含梔子中成藥共計109種，其中81.04%的品種中梔子用量低于10 g，70.64%的品種中以梔子入藥。綜合含梔子中成藥不良反應的文獻報道與藥物性肝損傷不良反應的病例結果，發生不良反應的品種共計26種(占比23.85%)，總體不良反應發生率較低，預后良好，且未發現不良反應病例數及嚴重程度與梔子用量的相關性。說明目前含梔子中成藥總體安全，梔子的臨床安全性較好。大多數含梔子中成藥的不良反應呈偶發狀態，但也需在臨床應用中重點關注清開靈系列制劑、安宮牛黃丸、安腦丸的藥物性肝損傷及龍膽瀉肝丸的肝腎損傷問題，用藥過程中應注意監測患者的肝腎功能，做好用藥咨詢與指導工作。

安宮牛黃丸、安腦丸均含有雄黃和朱砂，應嚴格避免超劑量和超療程使用，應在疾病的急性期使用，避免長期使用，如本次研究中安宮牛黃丸和安腦丸出現肝損傷病例的用藥時間長達20 d。崔盈盈等[4]研究發現，清開靈注射液引起過敏性休克可能與聯合用藥有關，本研究中也發現，清開靈注射液和清開靈膠囊中共計17例藥物性肝損傷患者中16例存在聯合用藥情況，因此在清開靈系列制劑臨床應用中應避免不必要的聯合用藥，并盡快開展基于真實世界的清開靈制劑聯合用藥情況的分析調研，為臨床決策提供參考。另外，清開靈系列制劑中存在較罕見的視覺損害，臨床藥師應做好相關用藥監護工作。

2003年4月1日前龍膽瀉肝丸和婦科分清丸中使用的是關木通，含有馬兜鈴酸，文獻報道中的腎損害多數為2004年前馬兜鈴酸引起的間質性腎炎。值得注意的是，婦科分清丸在改為木通后未見腎損害的報道，而龍膽瀉肝丸在2004年1月后仍有腎損害的報道51例，且在藥物性肝損傷數據甄別過程中，也發現2例腎損害的患者。提示龍膽瀉肝丸中尚存在除木通外可能導致藥物性腎損傷的其他藥味，有待進一步深入研究。因此，臨床應用龍膽瀉肝丸時仍需堅持辨證使用，控制劑量及療程，監測肝腎功能，并避免已有肝腎損傷的患者應用龍膽瀉肝丸。

已有不良反應文獻報道或者藥物性肝損傷數據庫中收錄的含梔子中成藥品種共計26種，對處方中全部藥味進行統計，共得到128味，累計頻次272次，除梔子外頻數排名前五的依次為黃芩(19次)、甘草(9次)、薄荷(7次)、大黃(7次)、當歸(6次)，其中大黃和薄荷可檢索到所含組分肝毒性的實驗報道[50-51]，上述5味中藥在含梔子中成藥所致不良反應中具體作用尚需進一步深入研究。

每種藥品不良反應/事件報告的數量都受到該產品的使用量、公眾認知水平、不良反應發生率等諸多因素的影響，文章報道可能存在一定的報道偏倚，故藥品不良反應/事件文獻報道數量的多少不能完全直接代表藥品不良反應發生率的高低或嚴重程度。本研究僅對含梔子中成藥的不良反應進行了回顧性分析，以期為其臨床合理用藥提供依據。后續仍需要圍繞梔子飲片和配方顆粒開展更為嚴謹的前瞻性研究作為支持和補充，才能對梔子的臨床安全性評價得出最終的結論。