計算生物學從邊緣到龍頭

陳冰

邁克爾·萊維特作為浦江科學大師講壇的首位演講嘉賓，金句迭出。

“地球上最具智慧的是什么？是電腦嗎？是某個人嗎？是諾貝爾獎得主嗎？”

“如果沒有失敗，恰恰可能意味著你的研究并沒有太大難度。”

“生物進化中不是最適者生存，而是最具多樣性者生存，多樣性使人們變得聰明?！?/p>

“基礎科學研究就像買‘彩票’，你無法預測結果，但你可以多買幾張‘彩票’，這更有助于獲得一流的發現。”

11月15日，2013年諾貝爾化學獎得主、復旦大學復雜體系多尺度研究院榮譽院長邁克爾·萊維特（Michael Levitt），作為浦江科學大師講壇的首位演講嘉賓，金句迭出。

他用幽默風趣的語言講述了計算生物學如何從一個現代生命科學中的“邊緣”學科一躍成為引領性的龍頭學科的過程，討論了“無用”的基礎科學和“有用”的應用科學之間的深層依存關系，啟發人們重新思考和認識這二者的有機結合方式，在從事科學研究時該如何選擇深入鉆研的方向。

地球上什么最聰明？

從數學、計算機科學，到物理、化學，再到生物、醫學，世界頂尖科學家邁克爾·萊維特的研究涉及多個學科領域。他首創了蛋白質和DNA的分子動力學模擬方法，并一直致力于蛋白質結構預測技術的關鍵評估，研究蛋白質結構的折疊和包裝，開發用于大規模序列結構比較的評分系統。

“地球上最具智慧的是什么？是計算機嗎？是人嗎？是聰明的人嗎，還是諾貝爾獎獲得者？其實都不是，最聰明的其實是生物。因為生物（biology）創造了我們人類，生物界可以折疊蛋白質，生物界可以做任何事。”在他看來，沒有哪位化學家能制作出令人難以置信的接近生物的化學分子，也沒有任何一個材料科學家能制作出皮膚或者大腦。生物學與人類智能及人工智能關系緊密。

我們的生命離不開蛋白質。蛋白質是一切生命活動的基礎物質，它是運輸氧氣的載體，是幫助抵御病毒的抗體，也是消化食物的酶。蛋白質之所以能夠承擔多種多樣的功能，很大程度上是因為它們具有豐富而復雜的空間結構?？墒?，蛋白質如何折疊成這些獨特的形狀呢？

幾十年來，科學家們一直在努力解決生物學最大的挑戰之一——預測由氨基酸組合折疊而成的蛋白質的三維結構。萊維特說，蛋白質折疊分子其中每個原子都有精確的定位，可能直徑連一納米的1/10都不到。蛋白質的折疊可以說是生命得以產生、得以延續一個非常重要的奧秘。

每一個生命體的功能或組織中，都是由各種類型的蛋白質進行折疊以后的結果。蛋白質進行折疊以后，自動形成了各種各樣的形狀，就像搭房子一樣，可以把所有的形狀放在一起，自動就形成了一套房子的樣子。“如同拼圖一樣拼接起來，就形成了生命體的千姿百態、多種多樣。所以，自然是非常聰明的一個‘建筑師’，我們可以從自然學到很多的經驗。人工智能發展的背后就有生物學。1943年一位神經生物學家的模型推動了人工智能的發展。感知器，就是一個單層的人神經網絡，機器學習中用的神經網絡其實就是在模仿生物的學習過程。這樣一種結構，對學習而言是效率比較高的?！?/p>

以“根植上海、聚焦前沿，傳播科學思想，助力具有全球影響力的科技創新中心建設”為主題，邀請全球頂尖科學家作前沿研究學術報告，力爭以最高的學術水準、最新的前沿信息、最具傳播力的大師思想，形成最受關注的科學講壇。

講壇以復旦大學相輝堂為永久會址，原則上一年舉辦6期，每期邀請一名頂尖科學家作主報告。講壇以線下報告與面向全球線上直播相結合的方式進行。

在報告人遴選方面，“浦江科學大師講壇”組委會下設講壇學術委員會，由中國科學院院士、復旦大學校長金力擔任學術委員會主任，邁克爾·萊維特（Michael Levitt）等十多名頂尖科學家擔任成員。講壇學術委員會將從諾貝爾獎、圖靈獎等具有全球影響力獎項的獲獎者中，遴選出100名科學家，形成動態大師庫，并由講壇組委會從大師庫中遴選確定每期講壇的具體報告人選。

在萊維特看來，細菌的后代就是細菌自身的一個拷貝或復制。所以如果這個細菌非常適合（生存），它的后代跟它的基因是完全一樣的。所以，“適者生存”對細菌來說，似乎是說得過去的?，F在的細菌跟30億年前的細菌沒有什么不一樣，但自然界需要發明新的東西。因此，來自父母的細胞結合到一起，然后后代有一個隨機混合的基因。其中不一定把父親最好的基因和母親最好的基因結合到子代中，只是隨機把父親和母親的基因結合到一起，生成了后代。

“為什么自然做出這樣的選擇？可能自然認識到，未來是未知的，為了未來的生存權，需要多樣性，需要各種不同的行為模式，才能生存下來。如果要建立一個偉大的生命或偉大的社會，我們需要多樣性，這樣才能生存。這就是為什么人類發展出了智商，智商是多元化的一個東西，我們可以用智力做各種事情、創造各種文明。所以，在某種程度上，多樣性帶來了智慧?！?/p>

究竟什么是科學？在拉丁語中，“科學”意味著知識、專業或是經驗?！靶碌闹R，是做事的一種新配方。這是我所喜歡的關于科學的定義。”萊維特說，他經常思考什么是知識，有一天，他忽然意識到，其實知識就是文明的DNA。

“DNA就像一本書，它描述了創造一個人的‘配方’，而各種各樣的知識就相當于文明的DNA，告訴我們如何建造禮堂、制造攝像機等等。我們把信息融入到了DNA當中，DNA可以得到復制，因此信息也可以得到復制。我們慢慢地從DNA逐步演化到了固態硬盤這樣的東西，然而世界上DNA的數量比我們現在計算機里存儲的所有的信息總量都多，可以達到1E25個TB，而且每個細胞都有自己的DNA?！?/p>

我們應該如何用系統的方式來思考科學的問題？也許核心要義就是要允許犯錯。“當你做一件非常困難的事情，非常重要的一點就是出錯。有人會說我從來沒錯過，這意味著你可能從來沒做過任何困難的事情?？纯春⒆邮窃趺磳W會走路的，他會不斷摔跤。如果你要解決一個非常困難的科學問題的話，必須要做好準備，要接受自己可能會錯誤。我認為我們需要某種教育，要讓人們出錯。比如考試由隨機分數來評分。犯錯誤是很正常的事情，你錯得越多，證明你做了更多困難的工作?！?/p>

他認為，理論研究是用一種簡單易懂的模型來解釋觀測現象，而實驗則是嘗試獲得額外的觀測來證明或否定模型，兩者需要不同的高級技能，也需要彼此之間的溝通交流。無論從理論還是實驗科學而言，我們都不可能讓單一的科學解決所有的問題。

也正因為此，萊維特呼吁促進跨學科研究，打破學科的壁壘，“跨學科的研究極其重要，因為它體現出的是多樣性、多元性的一種美感。在這種多元化的環境中工作，就像父本和母本締造了子本，那子一代就會展現出比父本和母本更加優秀的一種特征，這對產生前沿科技成果是非常重要的”。

蛋白質是一切生命活動的基礎物質，它是運輸氧氣的載體，是幫助抵御病毒的抗體，也是消化食物的酶。蛋白質之所以能夠承擔多種多樣的功能，很大程度上是因為它們具有豐富而復雜的空間結構。

每一個生命體的功能或組織中，都是由各種類型的蛋白質進行折疊以后的結果。蛋白質進行折疊以后，自動形成了各種各樣的形狀。如同拼圖一樣拼接起來，就形成了生命體的千姿百態、多種多樣。蛋白質的折疊可以說是生命得以產生、得以延續一個非常重要的奧秘。

基礎科學重要嗎？“如果沒有對科學領域的深入了解，很難評估基礎科學的價值。比如，載人登月的任務目標非常明確，但基礎科學研究很難有具體目標?！比R維特認為，所謂基礎科學就是還沒有被應用的科學，一開始有一些科學發現之后，我們會覺得它毫無用處，但是實際上任何的科學知識都是有用的。一些非?；镜臄祵W問題，可能成為我們現代所使用的非常復雜的密碼系統的基礎，當時這些數學理論被發現的時候沒有人想到它有什么用處，但實際上它的價值極其巨大。

“基礎科學研究就像買彩票，你無法預測結果，但你可以多買幾張‘彩票’，這更有助于得到一流的發現。”在萊維特看來，基礎科學研究就像螞蟻尋找隱藏起來的食物一樣，存在許多不確定性，因此遇到困難與失敗在所難免?！叭绻麤]有失敗，恰恰可能意味著你的研究并沒有太大難度?！?/p>

“我曾經工作過的劍橋醫學研究委員會分子生物學實驗室，是一個不大的研究所，但卻出了28位諾獎得主?！比R維特在演講中說到。

如何才能獲得諾獎？在他看來，需要具備“五要素”，即具有充足的研究經費，如每個團隊每年160萬美元；不存在明顯的官僚主義；以小型團隊（5人左右）為宜；來自同儕的強大壓力，“只有你的下一篇論文優秀，你才算優秀”；沒有等級觀念，學生們和諾獎得主一樣充滿自信。

“事實上，很多諾獎成果都是科學家最富創造力的青年時期完成的，但科學界對年輕人卻存在著偏見。”萊維特說，1980年時，美國把3%的科研經費給了60歲以上的課題組長。到了2014年，3%的科研經費給了70歲以上的課題組長。當50至70歲的課題組長獲得科研資金的比例增加時，研究部門會讓他們繼續留任。而40歲以下的課題組長獲得科研資金的比例減少時，研究部門將雇用更少的青年課題組長。

演講現場吸引了許多觀眾。

“我們鼓勵實驗室的年輕科學家相互合作，而非圍繞特定個體，即某個資深科學家的想法來工作。我們希望他們做更多創新性的工作?！比R維特說，在他的團隊工作的科研人員，也可以去其他團隊工作。

28歲時，萊維特就和同事撰寫了如何計算蛋白質折疊的論文，這在當時是非常前瞻的研究。而今75歲，如何繼續在研究中保持前瞻性？萊維特說，直到現在，他依然對很多問題感到好奇，這讓他不斷地有動力去嘗試新事物。“就像在大海中夜游一樣，在科學中怡然自得?！?/p>

游走于世界各國，萊維特覺得自己更像一個世界公民，僅憑借一部手機，就可以產生與世界的緊密連接?！坝腥擞弥形慕o我寫信，有人用希伯來語給我寫信，我能夠閱讀中文報紙雜志，因為我有自動翻譯機，可以對語言進行轉換，從而在很大程度上克服語言的障礙?！?/p>

面向未來，萊維特建議可以打造一個真正的全球虛擬全球實驗室。在這個實驗室當中，來自于全球各國的頂尖科學家共同合作，他們在不同的地點作出不同的研究，通過遠程交互、虛擬現實等技術提升相互之間溝通的效率、效果?！澳憧梢砸幻腌娭畠冗M入我的實驗室，我也可以加入你的實驗室。我們的確會在短短的幾秒鐘之內就完成了很多信息和理念的互通和交流?！比R維特說，虛擬全球實驗室作為一個全新概念，將結合真實和虛擬互動，使全球影響力最大化，利用計算生物學和人工智能輔助的“健康技術”改善人類健康。

新冠疫情的大流行讓萊維特意識到，在危機中可以產生新的科學研究方向?！拔C科學”將會是科學面向未來的一個學科。對新冠疫情的預測、對氣候變化的預測，都是危機科學的重要研究內容。比如我們可以通過AI模擬出斯坦福大學胡佛塔被大火吞沒的照片，可以模擬出英國劍橋大學被洪水湮沒了、特拉維夫市中心被沙塵暴所湮沒、上海天際線被洪水臺風所湮沒產生的嚴重后果……這些預警將有助于人類從危機中學到科學。

而在AI的加持之下，所有的預測將變得越來越精準?！暗鞍踪|折疊”這一困擾科學家們近50年的難題，在2021年基本得到了破解。英國DeepMind公司研究人員創建的人工智能系統AlphaFold將蛋白質結構預測的準確度提高到了原子水平，這比許多科學家的預期要早了幾十年，顯示出AI 對解決重大科學問題的潛力。

僅僅過了一年時間，DeepMind就進一步破解了幾乎所有已知的蛋白質結構，其AlphaFold算法構建的數據庫中如今包含了超過2億種已知蛋白質結構，讓人們在查找蛋白質的3D結構時幾乎就像在谷歌搜索關鍵字一樣容易。而此前，科學家們只破譯了科學界已知的2億種蛋白質中的一小部分。

在萊維特看來，人工智能最有趣的應用不是蛋白質折疊，而是風險預測?！耙苍S十年以后，我們可以跟手機說話，能不能告訴我，我是不是應該因為這件事情而感到恐慌？在那種情況下，人類會變得更理性，會成為真正的智人，而不是愚人?！?/p>