垂體后葉素與低鈉血癥相關性的回顧性研究

王軍 林琳

垂體后葉素是內科治療咯血常用的藥物，通過收縮內臟血管達到止血的效果，治療效果確切，臨床應用廣泛，臨床上發揮著“止血鉗”的作用。垂體后葉素常見的藥物不良反應有頭痛、腹瀉、惡心、心悸、血壓升高等，已有垂體后葉素與低鈉血癥相關的病案報道[1-2]，但是多個廠家的藥物說明書中均未提及對血鈉水平的影響，因此使用過程中臨床醫生容易忽略垂體后葉素對電解質的影響。近些年來隨著呼吸系統疾病的增多，垂體后葉素的臨床應用逐漸增多，與藥物相關嚴重不良反應的報道也逐漸增多。本研究通過回顧性分析使用垂體后葉素治療咯血患者的臨床資料以及治療前后血鈉水平的變化，探討垂體后葉素對外周血鈉離子的影響。

資料與方法

一、一般資料

回顧2016年1月至2021年12月因咯血于銅陵市人民醫院呼吸與危重癥醫學科住院治療的患者共124例，納入標準：①入組患者因咯血入院并予以靜脈輸液止血治療；②止血治療前未進行補鈉治療；③止血治療前及治療過程中，未使用利尿劑治療。排除標準：①治療前已經出現低鈉血癥的病例；②臨床資料、檢查及檢驗結果缺失；③治療過程中止血藥物使用中斷超過24小時；④治療期間每日生理鹽水輸液量≥1500mL。按使用垂體后葉素治療的方案，分成垂體后葉素組、垂體后葉素聯合酚妥拉明組(簡稱聯合組)及對照組三組。統計患者的性別、年齡、體重、基礎疾病、治療前血紅蛋白、肌酐、尿素氮、白蛋白、血糖、D-二聚體、垂體后葉素使用時間、泵入速度及累積使用量，治療前后鈉離子水平。血鈉≤135mmol·L-1為低鈉血癥。本研究已獲得銅陵市人民醫院倫理委員會批準(2022009)。

二、臨床治療措施

所有患者入院后臥床休息，監測生命體征，留取血液標本進行相應實驗室檢測，根據病情給予抗生素抗感染、靜脈滴注氨甲苯酸聯合酚磺乙胺或卡絡磺鈉止血治療，咯血較多時臨時予以血凝酶靜推和或肌注止血處理，每日補液量控制在1500mL以內。使用垂體后葉素或酚妥拉明治療的患者均以靜脈微泵持續泵入的方式給藥，垂體后葉素6～18U加入0.9%氯化鈉注射液40～50mL按2～12mL·h-1泵入治療，酚妥拉明10～30mg加入0.9%氯化鈉注射液40～50mL按1.5～10mL·h-1泵入治療。在治療過程中再次留取血液標本進行相應實驗室檢測。

三、統計學方法

結 果

一、患者基本臨床信息

垂體后葉素組中平均年齡(62.29±12.57)歲，其中26例男性。聯合組中平均年齡(68.08±11.27)歲，其中25例男性。對照組中有36例男性，平均年齡(66.25±13.19)歲。三組間在性別比例、年齡、體重、血紅蛋白水平、白蛋白、肌酐、D-二聚體、尿素氮、合并心腦血管疾病、惡性腫瘤及2型糖尿病比例均無顯著性統計學差異，血糖水平在三組間有顯著性差異，垂體后葉素組、聯合組及對照組血糖水平分別為(5.66±1.32)mmol·L-1、(6.11±1.70)mmol·L-1、(5.30±2.43)mmol·L-1，兩兩比較提示垂體后葉素組與對照組(t=2.184，P=0.032)、聯合組與對照組(t=3.363，P=0.001)具有統計學差異(見表1)。

表1 患者的基本臨床信息

二、治療前后外周血鈉離子水平變化

垂體后葉素組治療前血鈉水平為(140.52±3.19)mmol·L-1，治療后血鈉水平為(133.99±6.34)mmol·L-1，治療前后血鈉水平具有顯著統計學差異(t=5.639，P<0.001)，聯合組治療前血鈉水平為(140.83±2.49)mmol·L-1，治療后血鈉水平為(138.16±5.04)mmol·L-1，治療前后血鈉水平具有顯著統計學差異(t=2.976，P=0.005)，對照組治療前后血鈉水平分別為(140.28±3.18)mmol·L-1，(140.03±3.65)mmol·L-1，治療前后血鈉水平沒有統計學差異(t=0.556，P=0.581)(見圖1)。

圖1 治療前后血鈉水平變化情況(*P<0.05)

三、垂體后葉素與低鈉血癥發生率

垂體后葉素組出現17例低鈉血癥，發生率為50.00%，聯合組出現9例低鈉血癥，發生率為23.68%，而對照組只出現5例低鈉血癥，發生率為9.62%。三組差異具有統計學意義(χ2值=17.933，P<0.001)。兩兩比較發現垂體后葉素組與對照組(χ2值=17.612，P<0.001)、垂體后葉素組與聯合組(χ2值=5.386，P=0.028)的差異存在統計學意義，而聯合組與對照組(χ2值=3.308，P=0.083)之間沒有顯著統計學差異(見表2)。單因素線性回歸分析垂體后葉素泵入時間、泵入速度及累計使用量與血鈉降幅之間的關系，并未發現明顯線性關系(見表3)。

表2 各組低鈉血癥發生情況

表3 單因素回歸分析垂體后葉素泵入時間、泵入速度及累計使用量與血鈉降幅的關系

四、垂體后葉素引起低鈉血癥的危險因素

對垂體后葉素組及聯合組共72例患者按性別(男、女)、年齡(≤60歲、>60歲)、體重(≤50Kg、>50Kg)、血紅蛋白(≤90g·L-1、>90g·L-1)、白蛋白(≤35g·L-1、>35g·L-1)、肌酐(≤44μmol·L-1、>44μmol·L-1)、D-二聚體(≤500mg·L-1、>500mg·L-1)、尿素氮(≤7mmol·L-1、>7mmol·L-1)、血糖(≤6.1mmol·L-1、>6.1mmol·L-1)、基礎疾病、泵入時間(≤48h、>48h)、泵入速度(≤1U·h-1、>1U·h-1)及累計泵入量(≤50U、>50U)進行亞組分析，發現當泵入時間>48h及累計泵入量>50U時，低鈉血癥發生明顯增加，分別為21/44(47.73%)、24/50(48.00%)(見表4)。

表4 低鈉血癥發生影響因素的亞組分析

五、嚴重低鈉血癥的表現及處理

垂體后葉素組出現4例嚴重低鈉血癥病例(血鈉<125mmol·L-1),發生率為11.76%。2例表現出明顯的乏力，1例表現為持續的頭痛并伴有陣發性惡心、嘔吐，較為嚴重的1例表現為癲癇持續狀態。4例患者在出現低鈉血癥后均停止垂體后葉素治療，并予以短期少量補鈉治療，均在5天內恢復正常，癥狀消失。而在聯合組和對照組未發現嚴重低鈉血癥病例(見表5)。

表5 嚴重低鈉血癥的表現及處理情況

討 論

近些年，呼吸系統疾病逐年增多，如支氣管擴張、肺結核、肺癌、肺栓塞等，這些疾病均可引起咯血癥狀。垂體后葉素作為咯血內科治療的一線用藥，在治療中的作用明顯，臨床應用廣泛。但藥物的應用過程中可出現嚴重不良反應，如過敏性休克、癲癇、昏迷等[3-4]。因此平衡藥物的療效及副作用，提前預防可能出現的不良反應，可以保障醫療安全，對臨床醫師的決策有很大影響。本研究旨在探索垂體后葉素引起的低鈉血癥及其發生的特點和相關影響因素，引起臨床醫師的重視，在治療過程中合理的做出決策。

一、垂體后葉素與低鈉血癥的發生及其特點

嚴重的低鈉血癥可引起頭痛、神經精神癥狀、可逆性共濟失調等癥狀。在臨床上應用垂體后葉素的過程中，不斷有報道其導致的嚴重不良反應，且這些癲癇樣發作都伴隨著低鈉血癥的發生[3]，其因果關系并未被詳細討論，此后臨床上藥物使用導致低鈉血癥的發生并未得到應有的重視，令人疑惑的是多個廠家的藥物說明書中也未提及低鈉血癥風險的說明。

最近，關麗娜等[5]研究了垂體后葉素對咯血患者血鈉水平的影響，低鈉血癥的發生率為32%，且發現血鈉下降的程度與垂體后葉素使用劑量呈明顯線性關系，且用藥后血鈉水平下降更低，用藥后血鈉濃度為(126.2±4.830)mmol·L-1。而本研究中未發現血鈉下降的程度與垂體后葉素使用劑量呈明顯線性關系，考慮原因可能是在其研究中使用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖500mL配置垂體后葉素6-12U后進行緩慢滴注，垂體后葉素用量與補液量呈明顯線性關系，可能導致了稀釋性血鈉降低。而本研究中垂體后葉素均使用0.9%氯化鈉40mL～50mL配置后靜脈泵入，控制了總液體輸入量。馬超等學者認為為了減少稀釋性低鈉血癥的發生，在應用垂體后葉素時，最好將液體的攝入量控制在1500mL·d-1以內[1]。

垂體后葉素使用后導致血鈉的降低在使用時間上的研究較少，且并無明顯的規律可循。有時在垂體后葉素小劑量短時間使用后即出現癥狀[3]。短期內出現的低鈉血癥臨床表現可能更重，本研究中出現一例垂體后葉素治療后3天出現的重度低鈉血癥，而導致癲癇樣發作。而超過一周的也可出現嚴重的低鈉血癥，但臨床癥狀相對來說較輕。但血管加壓素誘導的慢性低鈉血癥對大鼠大腦中動脈的調控仍可產生不可逆的影響[6]。因此，不管是急性還是慢性低鈉血癥仍可對患者產生不利的影響。

二、垂體后葉素治療中低鈉血癥的影響因素

臨床上引起低鈉血癥的原因眾多，體液丟失、攝入減少、內分泌功能紊亂等均可引起低鈉血癥。一方面，患者本身及疾病的因素也可導致低鈉血癥，某些疾病狀態也可通過抗利尿激素分泌不當綜合征所致低鈉血癥[7]。另一方面，垂體后葉素可以收縮內臟血管，導致惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，患者的飲食狀態也受到影響，也可引起低鈉血癥。且這種不良反應的發生存在著一定的劑量依賴性[5]。

我們希望尋找到垂體后葉素治療中出現低鈉血癥的臨床特征，早期識別出現有高風險因素的人群，提前預防低鈉血癥，在患者個人臨床信息如性別、年齡、體重、治療前血紅蛋白、白蛋白、肌酐、D-二聚體、尿素氮、血糖、心腦血管疾病、惡性腫瘤及2型糖尿病基礎疾病上并未發現低鈉血癥發生的風險因素。

在臨床干預措施上，垂體后葉素使用超過48 h、累計使用量超過50U，發生低鈉血癥的風險明顯增加，而聯合酚妥拉明治療可以降低低鈉血癥的發生率。酚妥拉明是臨床上治療咯血的另一種十分常用及有效的藥物，單純酚妥拉明在治療咯血時療效與垂體后葉素相當，且能改善內臟血流灌注，降低胃腸不適、腹痛等癥狀的發生[8]。有研究表明酚妥拉明聯合垂體后葉素止血治療效果更加顯著[9]，較單純垂體后葉素治療不良反應明顯減少[5,9]。

三、垂體后葉素引起的低鈉血癥的處理

垂體后葉素中起止血的有效成分是抗利尿激素(又稱血管升壓素，antidiuretichormone，AVP)，而引起低鈉血癥的主要成分也是抗利尿激素。與血管加壓素或其類似物相關的低鈉血癥均有報道，雖然多數病人都可以較為安全的使用藥物，但仍有導致腦水腫、癲癇發作和死亡的發生[10]。

根據2014年歐洲低鈉血癥診療指南[11]，對于輕度低鈉血癥且無明顯臨床癥狀的情況下，評估咯血情況后可直接停用垂體后葉素，密切監測血鈉水平。對于中、重度低鈉血癥或已出現乏力、頭痛、甚至抽搐等癥狀時，可考慮停用垂體后葉素，及時補充等滲鹽水。但是嚴重低鈉血癥時立即停藥治療可能產生不良的后果。在糾正垂體后葉素引起的低鈉血癥時停用垂體后葉素并且補充濃鈉，可能導致血鈉水平的快速變化，而導致滲透性脫髓鞘綜合征[1,12]。這種不恰當的鈉糾正嚴重時可能導致死亡。在糾正去氨加壓素引起的伴有神經系統癥狀的低鈉血癥時，停用去氨加壓素的處理組死亡率為23%[13]。因此有學者認為在治療伴有神經系統癥狀的藥物性低鈉血癥，仍應繼續使用藥物[14]，并且在糾正低鈉血癥的情況下未出現神經系統后遺癥及死亡[13]。因此，我們建議尤其在處理伴有精神癥狀的重度低鈉血癥時不要立即停用垂體后葉素的治療，通過緩慢減少藥物用量及補充濃鈉在第一個24小時提高血鈉水平不超過8mmol·L-1，提高血鈉至130mmol·L-1后，注意評估是否停止垂體后葉素的應用。

本研究為回顧性研究，存在一定不足，樣本量較少，沒能精確統計患者每日出入量，因此在下一步的研究中擴大樣本量，選擇隨機對照研究，并詳細記錄患者治療過程中的數據，并監測血、尿滲透壓、尿鈉水平等，進一步探討垂體后葉素引起的低鈉血癥的病理生理機制。

綜上所述，垂體后葉素治療咯血過程中可以引起低鈉血癥，垂體后葉素使用超過48小時、累計使用量超過50U是發生低鈉血癥的風險因素，聯合酚妥拉明治療可降低低鈉血癥的發生，建議應用垂體后葉素后定期監測電解質水平，并控制總體液體輸入量。對于已經出現嚴重低鈉血癥的患者，不應立即停止垂體后葉素的應用，在減量的同時給予適當補鈉治療，并注意補鈉的速度，防止滲透性脫髓鞘綜合征的發生。