甲狀腺乳頭狀癌合并乳腺癌患者的臨床病理特征分析

趙圓圓，賀奇，紀飛虹，代權偉，邱新光

(鄭州大學第一附屬醫院甲狀腺外科，河南 鄭州 450052)

近年來，甲狀腺癌合并乳腺癌發病率顯著增加。全球數據顯示，2020年乳腺癌發病率超過肺癌，成為發病率最高的惡性腫瘤[1]。1896年Beatson[2]嘗試應用甲狀腺提取物醫治乳腺癌患者。自此，甲狀腺與乳腺之間的關系逐漸為國內外學者所重視。已有研究證實，患有甲狀腺癌或乳腺癌的患者分別發生第二原發性乳腺癌或甲狀腺癌的總體風險大大增加[3-4]。盡管已積累大量數據，作為發病率最高的甲狀腺癌類型，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)與乳腺癌之間的聯系仍存在爭議與不確定性。因此，本文回顧性分析99例PTC合并乳腺癌患者臨床病理資料，結合文獻分析如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年12月至2021年12月鄭州大學第一附屬醫院甲狀腺外科收治的99例PTC合并乳腺癌患者作為合并癌組，另選擇同期收治的99例未發現有乳房結節的PTC患者作為單純癌組。所有患者首發腫瘤術前均行甲狀腺及乳腺彩超。99例合并癌患者中91例為術前檢查或定期復查發現另一腫瘤，8例因出現頸部包塊或乳房腫塊就診發現另一腫瘤。

納入標準：兩種癌癥手術均于我院完成；臨床病理資料完整；女性患者。排除標準：轉移或復發腫瘤；患有其他嚴重疾病或腫瘤；臨床病理資料不完整；男性患者。本研究獲得醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

收集患者確診PTC和乳腺癌時的年齡、確診間隔時間、絕經情況以及兩癌特征相關數據。甲狀腺癌特征：血清游離三碘甲狀腺原氨酸(serum free triiodothyronine，FT3)、血清游離四碘甲狀腺原氨酸(serum free tetraiodothyronine, FT4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、促甲狀腺素受體抗體(thyrotropin receptor antibody, TRAb)、病理類型、淋巴結轉移、腫瘤最大徑、微小癌、單雙側、緊鄰侵犯被膜、多灶性、放射性碘治療、BRAFV600E突變情況；乳腺癌特征：病理類型、組織學分級、淋巴結轉移、脈管內癌栓、雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 一般情況

合并癌組中47例正常絕經，28例因化療或內分泌治療非自然絕經，89例行BRAFV600E檢測(10例未作檢測)，18例行頸側區淋巴結清掃(余患者僅行甲狀腺切除或中央區淋巴結清掃)；甲狀腺癌病理類型均為乳頭狀癌(100%)，乳腺癌病理類型主要為浸潤性導管癌(86.9%)。

單純癌組中80例行BRAFV600E檢測(19例未作檢測)，其甲狀腺癌病理類型均為乳頭狀癌(100%)。

2.2 合并癌組與單純癌組臨床病理特征比較

與單純癌組相比，合并癌組確診PTC時年齡明顯增大且多處于絕經狀態(P<0.05)；兩組≥55歲患者占比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 合并癌組與單純癌組一般特征比較

與單純癌組相比，合并癌組腫瘤最大徑更小，微小癌占比更高，且不易侵犯被膜及周圍組織(P<0.05)；兩組單雙側、淋巴結轉移、多灶性、BRAFV600E突變情況、放射性碘治療等差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 合并癌組與單純癌組PTC病理特征比較

續表2

與單純癌組相比，合并癌組FT4表達水平明顯降低，Tg、TPOAb、TRAb水平明顯升高(P<0.05)；兩組FT3、TSH、TGAb表達水平差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 合并癌組與單純癌組甲狀腺激素及抗原抗體水平比較

2.3 甲乳組、乳甲組和同時組臨床病理特征比較

根據兩癌確診順序及間隔時間將PTC合并乳腺癌患者分為3組，分別為乳甲組(n=40)、甲乳組(n=13)和同時組(n=46)。乳甲組：先確診乳腺癌后確診PTC且間隔時間大于6個月；甲乳組：先確診PTC后確診乳腺癌且間隔時間大于6個月；同時組：確診兩癌間隔時間不大于6個月。

與甲乳組相比，乳甲組兩癌確診間隔時間明顯縮短(P<0.05)；與同時組相比，乳甲組頸側區淋巴結轉移率明顯增高(P<0.05)；乳甲組確診PTC的年齡高于甲乳組及同時組，但差異無統計學意義(P>0.05)；甲乳組中央區淋巴結轉移率高于乳甲組和同時組，但差異無統計學意義(P>0.05)；3組確診乳腺癌時的年齡、組織學分級、乳腺癌淋巴結轉移、脈管內癌栓、ER、PR、HER-2表達均無統計學差異(P>0.05)。見表4。

表4 甲乳組、乳甲組和同時組臨床病理特征

3 討論

根據第8版AJCC指南[5]，診斷甲狀腺癌時年齡≥55歲是分化型甲狀腺癌預后風險評估的重要因素，年齡愈大，風險愈高。本研究結果顯示，合并癌組確診PTC時的年齡明顯大于單純癌組，由此提示PTC合并乳腺癌風險更高。研究報道，兩種癌癥確診間隔時間越短，預后愈差[6]。本研究中乳甲組兩癌確診間隔時間短于甲乳組，說明乳甲組疾病進展快，預后可能較差，患者確診乳腺癌1～2年內應警惕PTC的發生。絕經期女性卵巢功能的衰減可導致多種激素水平不足或匱乏。本研究發現，PTC患者發生乳腺癌的風險在絕經后明顯增高。另有研究證實，白人女性甲狀腺癌患者絕經前患乳腺癌風險明顯增高[7]。究其原因可能與本研究中乳腺癌患者內分泌治療及放療、化療導致非自然絕經增多以及人種差異有關。

甲狀腺癌腫瘤直徑可指導臨床醫師選擇治療方式。俞斌等[8]發現乳腺癌后患甲狀腺癌組較單純甲狀腺癌組更傾向微小癌。本研究結果顯示，與單純癌組相比，合并癌組腫瘤最大徑更小，微小癌占比更高，且不易侵犯被膜及周圍組織。由此推測微小癌可能是PTC患者共發乳腺癌的影響因素，臨床應對其提高警惕。BRAFV600E是BRAF基因的點突變，其與PTC的發生發展及生物學行為密切相關[9]；現有研究認為其還參與乳腺癌的發生[10]。但是，本研究未發現合并癌組與單純癌組BRAFV600E突變存在差異，其在PTC與乳腺癌的共存中是否起作用及具體機制尚有待進一步研究。對于cN0期分化型甲狀腺癌，常規中央區淋巴結清掃術有利于降低頸側區淋巴結轉移率[11]。Park等[12]認為合并乳腺癌的甲狀腺癌患者淋巴結轉移率較單純乳腺癌患者低。單思維等[13]指出不同組織學亞型的微小PTC對淋巴結轉移的影響不同。本研究結果顯示，合并癌組與單純癌組淋巴結轉移情況不存在差異，可能與本研究未納入其他類型甲狀腺癌有關。此外，18例行頸側區淋巴結清掃的患者中乳甲組頸側區淋巴結轉移明顯高于同時組，但兩組中央區淋巴結轉移無統計學差異，提示乳甲組更易出現淋巴結跳躍式轉移，術前應充分評估頸側區淋巴結情況避免漏診。自1940年以來，關于甲狀腺癌術后放射性碘治療潛在致癌作用一直存在爭議。與既往研究類似[14]，本研究未發現放射性碘治療與乳腺癌有關。有研究表明，分化型甲狀腺癌患者放射性碘治療20多年后患乳腺癌的風險顯著增加[15]。本研究只收集患者放射性碘治療相關資料，并未對患者進行隨訪，有待長期隨訪進一步探究放射性碘治療后患乳腺癌的潛伏期問題。

甲狀腺激素在體外可模擬雌激素作用刺激乳腺細胞生長[16]。FT4是甲狀腺激素的活性部分，其不受含碘雜質及甲狀腺素結合球蛋白影響，可一定程度代表甲狀腺功能。目前關于其與乳腺癌的關系仍存在很大爭議。有觀點認為FT4水平增高顯著增加正常人群患乳腺癌風險[17]。本研究結果表明，FT4水平低的PTC患者更易患乳腺癌，FT4受術后左甲狀腺素片替代治療影響，其可能通過不同機制影響乳腺癌的發生。Tg可為PTC淋巴結轉移提供依據。本研究結果顯示，合并癌組Tg水平明顯高于單純癌組，由此表明PTC合并乳腺癌患者易發生淋巴結轉移，預后較差，Tg有望成為對合并癌患者有預測價值的指標。此外，本研究結果發現，TPOAb表達較高的PTC患者患乳腺癌的風險更高。甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)表達于乳腺癌細胞及癌周組織；乳過氧化物酶(lactoperoxidase,LPO)表達于乳腺癌組織，是一類與TPO結構相似的酶[18]。已有研究證實，部分TPOAb與LPO存在交叉反應[19]。Graceffa等[20]亦發現，TPOAb表達增高顯著增加甲狀腺切除患者患乳腺癌的風險。由此提示，TPOAb可能通過TPO模擬LPO作用參與乳腺癌的發生，監測PTC患者TPOAb水平有助于乳腺癌篩查。TGAb較TPOAb具有高度免疫特異性，可作為PTC復發的監測指標。Chen等[21]Meta分析表明，TGAb水平增高與正常人群乳腺癌風險增加顯著相關。本研究未發現合并癌組與單純癌組患者TGAb表達水平存在差異，這可能與其受Tg水平影響有關。TSH通過促甲狀腺激素受體(thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)刺激甲狀腺細胞生長發育，但TSHR在乳腺癌組織中很常見。有研究認為TRAb對乳腺癌有預測價值[22]。本研究發現合并癌組TRAb水平明顯高于單純癌組；TSHR與TRAb結合發揮生物學效應，由此推測PTC與乳腺癌可能通過TRAb相互作用，其具體機制有待進一步驗證。

此外，本研究存在一定局限性。首先，以腫瘤確診時序代替其發生時序，二者可能不盡一致；其次，僅探討PTC合并乳腺癌患者的臨床病理特征，未納入其他病理類型甲狀腺癌，后續可更進一步探討。

綜上所述，FT4水平低，Tg、TPOAb和TRAb表達水平高的PTC患者乳腺癌發病風險增高；PTC合并乳腺癌患者腫瘤最大徑更小，臨床應重視微小癌；術前應充分評估合并癌患者頸側區淋巴結，避免漏診導致二次手術。