運用脫細胞真皮基質或結締組織移植物治療多發性相鄰牙齦退縮的Meta分析

從兆霞 劉媛 趙今，2

1.新疆醫科大學第一附屬醫院牙體牙髓科，烏魯木齊 830000；2.新疆維吾爾自治區口腔醫學研究所，烏魯木齊 830000

牙齦退縮為牙齦向根方退縮導致牙根暴露，輕度牙齦退縮無明顯不適，但嚴重的會導致牙本質敏感[1-2]、牙頸部非齲性缺損（non-carious cervi‐cal lesion，NCCL）[3]以及微笑時美學缺陷[4]等。Mythri 等[5]研究發現，牙齦退縮發生率為40.98%，其發生率隨著年齡的增大而增大（15～25 歲：26.9%；45～60歲：70.27%），而在臨床中多發性相鄰牙齦退縮（multiple adjacent gingival recession，MAGR）亦較常見。對于MAGR 而言，因其牙齦退縮的高度不同、牙齒形態位置不一、局部血供不同以及行牙周塑形術時術區黏膜瓣張力過大而造成的皮瓣局部缺血等[6-7]都使得其治療較單個牙齦退縮的治療復雜。

冠向復位瓣（coronally advanced flap，CAF）聯合上皮下結締組織移植簡稱為結締組織移植（connective tissue graft，CTG）是治療牙齦退縮的MillerⅠ級和 MillerⅡ級的金標準[8-9]。但 CTG 需有供體術區，且可用的供體組織數量有限[9-10]，遂引入了同種異體或異種移植物作為CTG 的替代物，脫細胞真皮基質（acellular dermal matrix，ADM）[11]是使用最多的，該術式也已被證明不僅覆蓋退縮的牙齦區域而且有效增加了術后角化牙齦組織寬度（width of keratinized tissue，KTW）[10]。

本研究旨在評估運用ADM 或者CTG 治療MAGR 的差異性，比較的結局指標主要為KTW、退縮深度（recession depth，RD）、探診深度（probing depth，PD）、臨床附著水平（clinical attach‐ment level，CAL）、完全根面覆蓋（complete root coverage，CRC）和根面覆蓋美學評分（root coverage esthetic score，RES）。

1 材料和方法

1.1 納入標準

年齡≥18 歲；存在至少2個相鄰牙齒上的牙齦退縮，RD>2 mm，全口菌斑（full mouth plaque score，FMPS） 和出血 （full mouth bleeding score，FMBS） 評分<20%；自我陳述吸煙量≤10 支·d-1；患者能夠充分了解相關術式，并自愿簽署知情同意書。

1.2 檢索策略

對4個數據庫中相關文獻進行檢索，包括PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTRAL） 和Web of Science，檢索日期截止至2022 年4 月20 日。檢索策略以PubMed 數據庫為例：（xenogeneic acellular dermal matrix OR acellular dermal matrix OR xenogeneic dermal matrix） AND multiple gingival recessions AND （randomized controlled trial ［Publication Type］ OR randomized OR randomly OR controlled clinical trial OR trial）。

1.3 篩選和數據提取

由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻，如遇分歧討論解決或咨詢第3位評價者，并最后達成共識。通過初步納入的文獻獲得全文后，仔細閱讀全文按照納入排除標準進行最終篩查。提取內容包括以下信息：作者、出版年份、研究設計、患者數量、臨床牙周檢查參數，對于缺乏結果數據的文獻聯系相關研究作者，以獲取丟失的信息及尚未發表的數據。

1.4 納入研究偏倚風險評價

采用Cochrane 協作網推薦的“評價偏倚風險工具”對納入研究進行偏倚風險評價。評價內容包括：1）隨機方法；2）分配隱藏；3）患者、研究者和評估者盲法實施情況；4）結果數據的完整性；5）選擇性報告研究結果；6）有無其他偏倚來源。每個條目對“低”，“不清楚”或“高”的判斷是通過兩位作者之間的協議來完成的。

1.5 統計分析

本研究使用RevMan 5.3 和Stata 13.0 軟件進行Meta 分析，用Q檢驗及I2異質性檢驗，若P>0.1，I2<50%應用固定效應模型分析否則應用隨機效應模型，計數資料采用相對危險度（risk ratio，RR）以及95%的置信區間（confidence interval，CI）表示，計量資料采用均數差（mean difference，MD）及95%CI 表示，以α=0.05 為檢驗水準。若存在異質性行敏感性分析，應用Egger’s 檢驗檢查有無發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

初檢出相關文章112 篇，最終納入7 篇研究，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻的篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征及質量評價

納入研究的基本特征見表1，質量評價見圖2。因術者需知術式，故無法采用盲法導致高風險偏倚，檢查評估者未交代是否盲法和患者失訪造成的結果數據不完整，亦是主要的偏倚風險。

圖2 納入研究的偏倚風險Fig 2 Risk of biases in the included studies

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristic of included studies

2.3 多發性相鄰牙齦退縮術后的Meta分析結果

2.3.1 術后KTW 7 項研究[12-18]報道了術后KTW，結果顯示，對照組CTG較試驗組ADM更能夠提高術后的KTW，差異有統計學意義［MD=?0.30（?0.45，?0.15），P=0.000 1］；同時根據隨訪時間分析二者之間在提高KTW 上是否存在差異，Meta分析結果顯示在6個月和12個月以后，均是對照組CTG 增加術后KTW 的能力優于試驗組ADM，差異均有統計學意義［MD=?0.34（?0.59，?0.09），P=0.007］ 和 ［MD=?0.28（?0.47，?0.08），P=0.006］（圖3）。

圖3 KTW的Meta分析結果Fig 3 Meta analysis results of KTW

2.3.2 術后RD 7項研究[12-18]報道了術后RD，對照組CTG 較試驗組ADM 更易降低術后RD，差異有統計學意義［MD=0.14（0.06，0.23），P=0.000 6］；同時根據隨訪時間分析二者之間在降低RD 上是否存在差異，Meta 分析結果顯示術后6個月ADM 和CTG 二者在RD 水平上差異無統計學意義［MD=0.05（?0.07，0.17），P=0.41］；而在術后12個月后的隨訪發現對照組CTG 較試驗組更易降低術后的RD，差異有統計學意義［MD=0.23 （0.12，0.35），P<0.000 1］（圖4）。

圖4 RD的Meta分析結果Fig 4 Meta analysis results of RD

2.3.3 術后PD 7 項研究[12-18]分析了術后PD，結果顯示，試驗組ADM 能夠降低術后的PD 優于對照組CTG，差異有統計學意義［MD=?0.05（?0.09，?0.00），P=0.03］；在以隨訪時間為亞組分析時發現，在術后6個月時試驗組ADM 能夠降低術后的PD，差異有統計學意義 ［MD=?0.07 （?0.13，?0.01），P=0.02］，而在術后12個月以后的隨訪中發現二者差異無統計學意義［MD=?0.02（?0.09，0.05），P=0.58］（圖5）。

圖5 PD的Meta分析結果Fig 5 Meta analysis results of PD

2.3.4 術后CAL 7 項研究[12-18]評估了術后CAL，試驗組ADM 同對照組CTG 在CAL 上差異無統計學意義［MD=0.04（?0.06，0.13），P=0.43］；同時以隨訪時間行亞組分析，發現試驗組ADM 和對照組CTG 在術后6個月和12個月以后的CAL 差異亦無統計學意義，分別為［MD=0.00 （?0.11，0.12），P=0.94］、［MD=0.12 （?0.05，0.30），P=0.18］（圖6）。

圖6 CAL的Meta分析結果Fig 6 Meta analysis results of CAL

2.3.5 術后 CRC 7 項研究[12-18]分析了術后 CRC 的能力，結果顯示：對照組CTG較試驗組ADM能夠提高術后的CRC 能力，兩者差異有統計學意義［RR=0.81，95%CI（0.72，0.91），P=0.000 3］；在術后6個月及12個月以后的隨訪發現，均是對照組CTG 更易實現術后的CRC，差異均有統計學意義，分別為［RR=0.82，95%CI（0.69，0.98），P=0.03］ 和 ［RR=0.80，95%CI （0.69，0.93），P=0.003］（圖7）。

圖7 CRC的Meta分析結果Fig 7 Meta analysis results of CRC

2.3.6 術后疼痛及RES 2 項研究[12,16]分析了術后疼痛，數據無法統計分析，但是Meza-Mauricio 等[16]和Vincent-Bugnas 等[18]研究均顯示，試驗組ADM較對照組CTG 能降低術后1 周的疼痛且二者差異有統計學意義（P<0.05）。2 項研究分析了術后RES，結果顯示，術后12個月時，ADM 和CTG二者在RES 水平上差異無統計學意義［MD=?0.27（?0.79，0.25），P=0.31］（圖8）。

圖8 RES的Meta分析結果Fig 8 Meta analysis results of RES

3 討論

目前關于MAGR 系統評價已報道1 篇[7]，但發表于10年前，研究材料不夠豐富。

ADM 是一種從同種異體或異種皮膚中獲得的移植材料，經過化學處理可去除所有表皮和真皮細胞，同時保留細胞外真皮基質[19]。本文發現替代物ADM 在術后6個月時能夠降低術后的PD，優于CTG，但是術后12個月后的隨訪未見差異；ADM 和CTG 兩者在術后6個月和12個月后在提高CAL 水平上未見差異；生物材料ADM 和CTG 均能提高術后的KTW，但在術后6個月及12個月后的隨訪CTG 導致牙齦KTW 顯著增加強于ADM 材料。可能因ADM 生物材料沒有血管和細胞，相對結合速度緩慢，其完全依靠來自骨膜和覆蓋其上的牙齦真皮細胞和血管浸潤[11]，已有學者接種培養的成纖維細胞，發現其具有早期的血運重建、較少的收縮、傷口愈合時間縮短、更少的炎癥及早期融入組織等優點[20-21]。

在術后12個月的隨訪時發現，CTG 較ADM在降低術后RD 上具有一定程度的長期穩定性。CRC 是根面覆蓋最理想的結果，Meta 分析結果顯示，CTG 在這方面優于替代物ADM，實現更高比例的CRC。這可能是因為CTG 較ADM 生物材料在KTW方面提高更大有關，研究[22]發現，KTW與長期維持根面覆蓋正相關，對牙齦邊緣的穩定性維持起到重要作用。但是，術前退縮深度越大的位點隨著術后隨訪時間的延長，牙齦退縮越易復發，這可能是一些作者發現平均根面覆蓋率較低的原因[16,18]。研究[23-24]發現，牙齦厚度與牙齦退縮程度呈負相關，厚齦型的齦緣相對耐磨，若薄齦型患者術后不糾正橫刷牙習慣，會提高牙齦退縮的概率，因此定期給予患者術后口腔衛生指導，可能會降低術后退縮的程度。

因僅納入2 篇研究分析了術后RES，ADM 和CTG 二者在術后12個月時的美學評估上無差異，但是亦有研究[25]發現，使用ADM 材料時移植區組織顏色和相鄰組織更為接近。就術后疼痛而言，可能因ADM無需同CTG那樣從患者腭部切取結締組織，從而降低了患者的術后疼痛反應，但后期需更多的研究評價術后的疼痛和RES。

本研究涉及的對象主要是MillerⅠ類和Ⅱ類，均沒有鄰面附著喪失和鄰面齦乳頭高度缺失，納入研究的對象在術前都完善了齦下刮治及根面平整并同時進行了口腔健康宣教，待牙周狀況穩定后才行手術治療，盡可能地保證了研究對象在術前的一致性，以上的因素都有效地控制了選擇性偏倚；但是仍存在一些局限性，如納入分析的研究的隨訪期大部分集中于術后6個月或12個月，缺少更長時間的隨訪研究。

CTG 能夠增加術后牙齦的KTW、降低RD 及提高CRC的成功率，雖然ADM在上述研究指標中相對弱于CTG，但是，其在避免另辟術區切取自體結締組織、降低術后的疼痛和簡易快捷的臨床操作等方面具有出彩的優勢，使其具有一定的臨床應用前景。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。