克羅米芬與來曲唑聯合注射用尿促性素治療排卵障礙性不孕患者的療效比較

劉麗娟 馮 燕 陳貴芹

1 鄭州金水錦華綜合門診部婦科，河南省鄭州市 450000； 2 河南省人民醫院婦產科

排卵障礙性不孕(Ovulatory disorder infertility，ODI)是臨床婦科常見生殖疾病，占女性不孕病因的25%～30%，會導致多毛、閉經、月經失調、肥胖等，嚴重影響女性身心健康[1]。目前臨床多采用促排卵方式治療，但不同藥物治療效果有所差異，應保證優勢卵泡質量并減少不良事件的發生。注射用尿促性素是治療排卵障礙的常用藥物，主要作用于無排卵所致不孕。克羅米芬屬于一線促排卵藥物，對雌激素具有強拮抗作用，能刺激卵泡生長與排卵，應用于ODI效果顯著[2]。而來曲唑是芳香化酶抑制劑，能選擇性抑制雌激素合成，刺激卵泡發育成熟，有助于排卵，但與克羅米芬的應用療效對比在臨床有待進一步探討說明[3]。本文選取我院ODI患者88例，從性激素水平、雄激素受體通路等方面對比克羅米芬與來曲唑聯合注射用尿促性素的治療效果，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2019年3月—2020年3月我院收治的88例ODI患者，按照隨機數字表法分為來曲唑組、克羅米芬組，各44例。來曲唑組年齡23～41歲，平均年齡(30.68±3.78)歲；病程1～8年，平均病程(4.14±1.48)年；不孕類型：原發性不孕28例，繼發性不孕16例?？肆_米芬組年齡22～42歲，平均年齡(31.54±3.85)歲；病程1～9年，平均病程(4.27±1.53)年；不孕類型：原發性不孕29例，繼發性不孕15例。兩組基線資料(年齡、病程、不孕類型)均衡可比(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：夫妻正常性生活無避孕>1年未受孕；經血性激素、子宮內膜、超聲卵泡監測檢查確診為ODI；經腹腔鏡檢查至少一側輸卵管通暢；男性性功能正常；未采用其他任何激素或促排卵藥物治療；均簽署知情同意書。(2)排除標準：子宮肌瘤、生殖器官發育障礙、盆腔疾病、生殖器官腫瘤等其他原因所致不孕；合并其他系統疾病無法接受治療；對本研究藥物過敏；配合度較低。

1.3 方法 來曲唑組采用來曲唑(Novartis Pharma Schweiz AG，批準文號：H20140149)治療，月經周期第5天開始口服，5mg/次，1次/d，連續應用5d；克羅米芬組采用克羅米芬(上海衡山藥業有限公司，國藥準字H31021107)治療，月經周期第5天開始口服，150mg/次，1次/d，連續應用5d。兩組均于月經周期第6天給予注射用尿促性素(寧波人健藥業集團股份有限公司，國藥準字H20033042)，肌內注射，75U/次，1次/d，連續用藥9d。兩組均連續治療6個月經周期。

1.4 觀察指標 排卵率、妊娠率、不良事件均于治療月經周期后評估，卵巢體積、卵泡數目、子宮內膜厚度、血清性激素水平、雄激素受體通路指標均于治療前、治療6個月經周期后評估。(1)排卵率、妊娠率，排卵標準為B超檢查顯示優勢卵泡形成且成熟，直徑≥18mm，排卵后直徑縮小，子宮直腸陷凹產生游離液體，陰道脫落細胞學涂片呈現周期性變化；妊娠標準為尿人類絨毛膜促性腺激素(HCG)實驗為陽性，基礎體溫連續20d以上上升，B超檢查可見孕囊與胎心搏動。(2)卵巢體積、卵泡數目、子宮內膜厚度，均采用B超檢查測量。(3)血清性激素水平[卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)]，采集清晨空腹靜脈血5ml，以3 000r/min的速度離心5min，分離血清，采用化學發光法，嚴格按照試劑盒說明書操作步驟進行，試劑盒購自鄭州安圖生物工程股份有限公司。(4)雄激素受體通路指標[雙調蛋白(Areg)、環氧合酶(COX-2)、雄激素受體(AR)]，血清采集方法同上，取500μl裝于EP管中，儲存于-80℃冰箱，采用實時熒光定量聚合酶鏈反應測定。(5)不良事件，包括流產、盆腔/下腹部疼痛、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。

2 結果

2.1 排卵率、妊娠率 來曲唑組排卵率、妊娠率高于克羅米芬組，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組排卵率、妊娠率對比[n(%)]

2.2 子宮內膜厚度、卵泡數目、卵巢體積 治療6個月經周期后兩組子宮內膜厚度大于治療前，卵泡數目、卵巢體積小于治療前，且來曲唑組子宮內膜厚度大于克羅米芬組，卵泡數目、卵巢體積小于克羅米芬組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組子宮內膜厚度、卵泡數目、卵巢體積比較

2.3 血清性激素水平 治療6個月經周期后兩組血清LH、E2、FSH水平高于治療前，且來曲唑組高于克羅米芬組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清性激素水平比較

2.4 雄激素受體通路指標 治療6個月經周期后兩組Areg、COX-2、AR低于治療前，且來曲唑組低于克羅米芬組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組雄激素受體通路指標比較

2.5 不良事件發生率 來曲唑組流產1例、OHSS 1例、盆腔/下腹部疼痛1例，不良事件發生率6.82%(3/44)，克羅米芬組流產2例、OHSS 1例、盆腔/下腹部疼痛2例，不良事件發生率11.36%(5/44)，組間比較差異無統計學意義(χ2=0.138，P=0.711)。

3 討論

隨著社會與家庭精神壓力的劇增，會引起女性內分泌失調，性激素水平紊亂，引發不孕，據統計，ODI發生率為15%～25%[4]。

目前促排卵治療是一線方案，注射用尿促性素是FSH類藥物，含有1∶1的FSH與LH，直接替代垂體促性腺激素(Gn)作用于靶器官，調控卵巢生殖功能，促進卵泡成熟及排出。相關學者研究表明，注射用尿促性素配合其他促排卵藥物治療ODI能提升促排卵效果，提高妊娠率[5]。但不同促排卵藥物作用效果不一致，本文對比克羅米芬、來曲唑兩種藥物，結果顯示來曲唑組排卵率、妊娠率高于克羅米芬組，治療6個月經周期后來曲唑組子宮內膜厚度大于克羅米芬組，卵泡數目、卵巢體積小于克羅米芬組(P<0.05)。其中克羅米芬能競爭性結合下丘腦雌激素受體，反饋性調節LH、FSH等性激素水平，發揮促卵效果[6]。但其抗雌激素作用會增加宮頸黏液稠度，不利于精子進入著床，整體促卵效果有待提升，且易發生不良事件。而來曲唑能強效抑制雌激素負反饋作用于下丘腦—垂體軸，刺激垂體分泌促性腺激素，有助于卵泡成熟，提高卵泡質量[7]；且能改變周期性內膜，增厚子宮內膜，有助于受精卵著床，提高受孕率，效果明確。

性激素是ODI中的重要改變環節，與卵泡生長發育具有密切關聯性，本文中對血清性激素水平進行分析探討，結果顯示治療6個月經周期后來曲唑組血清LH、E2、FSH水平高于克羅米芬組(P<0.05)，表明與克羅米芬比較，來曲唑對性激素的調節功能更加顯著，有助于治療效果的提升。另外，高雄激素不利于形成優勢卵泡，導致閉鎖，影響排卵。Areg是表皮相關生長因子，參與女性卵泡發育的調控；COX-2是重要限速酶，具有雄激素依賴性；而AR可激活并上調Areg的分泌，與COX-2免疫表達有關聯[8]。因此，本文為進一步探討來曲唑的治療效果，從雄激素受體通路的調控入手進行分析，結果顯示治療6個月經周期后來曲唑組Areg、COX-2、AR低于克羅米芬組(P<0.05)。分析其原因為，來曲唑能通過競爭芳香酶活性位點來抑制COX-2表達，并間接性影響Areg、AR水平，促進排卵，表明其作用機制與雄激素受體通路的調控密切相關[9]。另外，兩組不良事件發生率比較無差異(P>0.05)，表明來曲唑不會增加不良反應的發生，安全性較高。但本研究樣本量單一，臨床進一步研究過程中應收集不同地域、不同年齡段患者，進行多中心分析。

綜上所述，與克羅米芬比較，來曲唑聯合注射用尿促性素治療ODI能提高排卵率、妊娠率，改善子宮與卵巢功能，調節血清性激素水平，其作用機制可能與雄激素受體通路的調控有關。