甲氨蝶呤治療異位妊娠的預(yù)測(cè)指標(biāo)與閾值研究

王麗軍 陳志芳 李雪琴

河南省鄢陵縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 461200

異位妊娠(Ectopic pregnancy, EP)是婦產(chǎn)科常見(jiàn)的急腹癥，約占妊娠的2%，是導(dǎo)致孕婦死亡的重要原因，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1-2]。手術(shù)是EP的常用治療方法，但其可造成較重的創(chuàng)傷，術(shù)后局部粘連或疤痕可影響輸卵管功能及再次妊娠[3]。隨著生育政策的調(diào)整和超聲技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)保守治療方案在EP患者中的應(yīng)用增加。保守治療可避免輸卵管切除與手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，在EP患者中尤其是有生育需求的患者中具備較高的接受度。甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)是EP保守治療的常用藥物，但其應(yīng)用范圍受限。國(guó)內(nèi)外指南提出臨床應(yīng)依據(jù)患者基線血清β-人絨毛膜促性腺激素(beta-human chorionic gonadotropin, β-hCG)水平與妊娠包塊大小確定患者是否可采用MTX進(jìn)行保守治療，國(guó)內(nèi)臨床推薦標(biāo)準(zhǔn)為血清β-hCG<2 000IU/L，包塊直徑<4cm。但在臨床實(shí)踐中，部分血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定但不符合上述標(biāo)準(zhǔn)，且具備較強(qiáng)保守治療意愿的患者是否可采用MTX進(jìn)行治療尚不確定。MTX治療EP過(guò)程中需在用藥當(dāng)天及4d、7d后檢測(cè)血清β-hCG。其中4～7d血清β-hCG下降超過(guò)15%被認(rèn)為是初始治療成功的標(biāo)志。在保守治療過(guò)程中，早期預(yù)測(cè)療效對(duì)后續(xù)臨床干預(yù)方案的選擇具有重要價(jià)值。本文擬探討MTX治療EP效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)，并分析預(yù)測(cè)參考值，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年4月—2020年12月期間于我院婦科接受MTX肌肉注射治療的異位妊娠患者194例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)經(jīng)臨床評(píng)估、超聲及血清學(xué)檢查診斷為輸卵管異位妊娠，妊娠囊未破裂；(3)未見(jiàn)胎心搏動(dòng)；(4)患者具備較強(qiáng)的保守治療意愿；(5)無(wú)MTX用藥禁忌證；(6)對(duì)治療方案及潛在風(fēng)險(xiǎn)知情同意，并簽署知情同意書；(7)臨床、隨訪資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非輸卵管異位妊娠；(2)急性妊娠囊破裂；(3)生命體征不穩(wěn)定；(4)凝血功能異常；(5)肝腎功能不全。194例EP患者年齡19～43歲，平均年齡(28.8±4.0)歲；血清β-hCG水平452～6 537IU/L，平均β-hCG水平(3 252.9±1 128.6)IU/L；異位妊娠包塊長(zhǎng)徑1.2～5.2cm，平均直徑(2.9±0.6)cm；孕次1～5次，平均孕次(1.9±0.6)次；其中51例產(chǎn)婦有分娩史，占26.3%。

1.2 治療方法 所有患者均接受MTX(國(guó)藥準(zhǔn)字 H20044282，瀚暉制藥，浙江杭州)單次肌肉注射，依據(jù)體表面積確定用藥劑量(50mg/m2)。用藥當(dāng)天、4d及7d采集血液樣本檢測(cè)血清β-hCG水平，依據(jù)檢測(cè)結(jié)果及臨床表現(xiàn)確定是否需要追加MTX或進(jìn)行手術(shù)治療。首次注射MTX后7d患者血清β-hCG相對(duì)于4d時(shí)下降幅度低于15%時(shí)給予MTX追加或手術(shù)治療。此后每周進(jìn)行1次隨訪，包括患者一般健康情況、腹部癥狀與體征、血清β-hCG檢測(cè)，必要時(shí)進(jìn)行超聲檢查了解妊娠囊變化特征。

1.3 觀察指標(biāo) (1)患者一般特征：包括年齡、分娩史、孕次。(2)本次妊娠情況：包括停經(jīng)天數(shù)、包塊長(zhǎng)徑。(3)治療效果：保守治療成功判定標(biāo)準(zhǔn)：血清β-hCG水平恢復(fù)至正常，經(jīng)腹/經(jīng)陰道超聲檢查提示附件腫塊縮小或消失，腹部癥狀與體征消退。依據(jù)保守治療是否成功將患者分為成功組與失敗組。(4)血清β-hCG變化：采集空腹靜脈血，分離血清，采用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)血清β-hCG，試劑盒購(gòu)自貝克曼公司(美國(guó))。

2 結(jié)果

2.1 治療成功率及患者基線特征 194例患者中132例經(jīng)MTX保守治療成功，成功率68.0%，其中31例在接受了MTX追加治療；62例保守治療失敗并接受了手術(shù)治療，其中17例患者在首次MTX用藥后4d內(nèi)即接受了手術(shù)治療，11例在首次MTX用藥后4～7d內(nèi)接受了手術(shù)治療，34例在首次MTX用藥7d后接受了手術(shù)治療。未見(jiàn)患者死亡。MTX保守治療成功組與失敗組年齡、就診時(shí)停經(jīng)天數(shù)、孕次、分娩史、包塊長(zhǎng)徑均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，成功組基線血清β-hCG顯著低于失敗組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 MTX保守治療成功與失敗患者基線特征比較

2.2 MTX用藥后血清β-hCG變化 MXT保守治療成功組首次用藥后4d與7d血清β-hCG顯著低于失敗組(P<0.05)。首次用藥后4d 119例血清β-hCG下降，58例血清β-hCG上升，17例在4d內(nèi)接受手術(shù)。首次用藥后4d血清β-hCG下降的患者治療成功率為89.1%(106/119)，顯著高于血清β-hCG上升的患者(44.8%，26/58)。成功組患者首次用藥后4d血清β-hCG相對(duì)于基線的下降幅度、7d血清β-hCG相對(duì)于4d的下降幅度均顯著高于失敗組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 MTX治療后兩組血清β-hCG變化比較

2.3 血清β-hCG及變化幅度對(duì)MTX治療成功率的預(yù)測(cè)效能 采用ROC分析基線血清β-hCG(β-hCG0)、首次用藥后4d血清β-hCG相對(duì)于基線的變化幅度(β-hCG0～4)、首次用藥后7d血清β-hCG相對(duì)于用藥后4d的變化幅度(β-hCG4～7)對(duì)治療成功率的預(yù)測(cè)效能，ROC曲線見(jiàn)圖1，預(yù)測(cè)效能見(jiàn)表3。三個(gè)指標(biāo)中β-hCG0～4對(duì)治療成功率預(yù)測(cè)效能最高，曲線下面積(AUC)為0.831，最佳截?cái)嘀?Cut-off值)-9.4%，Cut-off值下靈敏度與特異度分別為0.856與0.756。

表3 基線血清β-hCG及變化幅度對(duì)MTX治療成功率的預(yù)測(cè)效能

圖1 基線血清β-hCG及變化幅度預(yù)測(cè)MTX治療成功率的ROC曲線

3 討論

MTX已在EP的治療中得到了較為廣泛的應(yīng)用，具體用藥方案可分為全身治療與局部治療兩種。其中全身性方案用藥方便，且成功率較高。全身性

治療通過(guò)肌肉注射給藥，劑量為依據(jù)體質(zhì)量(1mg/kg)或體表面積(50mg/m2)確定。肌肉注射MTX治療EP成功率在62.5%～96%，血清β-hCG恢復(fù)至正常時(shí)間為21～35d，輸卵管復(fù)通率接近80%[4-5]，效果與安全性得到了多項(xiàng)研究的肯定。但輸卵管EP保守治療過(guò)程中存在妊娠囊與輸卵管破裂的風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，較長(zhǎng)的等待時(shí)間可導(dǎo)致患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的焦慮、恐懼情緒[6]。因此，早期預(yù)測(cè)MTX治療效果并確定后續(xù)治療方案具有重要意義。近年研究顯示，妊娠包塊直徑、血清β-hCG是EP保守治療效果的預(yù)測(cè)因素[7-8]，其中基線血清β-hCG對(duì)治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值得到了多數(shù)研究的肯定。本次研究也得出了類似的結(jié)果，但并未發(fā)現(xiàn)妊娠包塊直徑、停經(jīng)天數(shù)、年齡、孕產(chǎn)史等因素對(duì)MTX保守治療成功率存在影響，血清β-hCG及其在用藥后的變化趨勢(shì)是效果預(yù)測(cè)最有價(jià)值的指標(biāo)。

目前臨床普遍認(rèn)為基線血清β-hCG>4 000IU/L的患者保守治療成功率會(huì)顯著下降，因此對(duì)于該類患者多考慮采用手術(shù)治療，以減少大出血、子宮切除等不良事件。近年臨床實(shí)踐中，存在保留生育功能意愿的EP患者比例上升，希望進(jìn)行保守治療的患者也隨之增加，部分生命體征穩(wěn)定的基線血清β-hCG>4 000IU/L的無(wú)癥狀患者也選擇接受保守治療。實(shí)際上，基線血清β-hCG>4 000IU/L的EP患者保守治療也具備一定的成功率[9-10]，本次研究中基線血清β-hCG>4 000IU/L的成功率也超過(guò)50%。Richardson A等[11]的一項(xiàng)為期10年的隨訪研究顯示，基線血清β-hCG>3 000IU/L的EP患者保守治療成功率可達(dá)到85.3%。因此，對(duì)于無(wú)癥狀、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的EP患者，無(wú)論妊娠包塊直徑、基線血清β-hCG水平，均可采用MTX進(jìn)行保守治療。除基線血清β-hCG水平外，給藥后血清β-hCG變化特征對(duì)效果預(yù)測(cè)、后續(xù)治療方案的選擇具備重要價(jià)值[12-13]。

盡管肌肉注射MTX治療異位妊娠具備較好的效果，但其治療周期較長(zhǎng)，給藥后需監(jiān)測(cè)血清β-hCG及臨床癥狀、體征變化，并給予適宜的補(bǔ)充治療方案，主要包括追加MTX、手術(shù)治療。目前臨床多在MTX給藥后4d與7d進(jìn)行血清β-hCG檢測(cè)，對(duì)β- hCG4～7<15%的患者進(jìn)行MTX追加或手術(shù)治療。本次研究結(jié)果顯示β-hCG4～7對(duì)保守治療成功率具備一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，cut-off值為-16.2%，與臨床常用的-15%這一標(biāo)準(zhǔn)相近。但上述方案患者等待時(shí)間較長(zhǎng)，患者與家屬在觀察期間可產(chǎn)生較重的心理壓力，導(dǎo)致患者對(duì)保守治療的依從性下降，部分患者在治療后早期即接受手術(shù)治療。因此，在給藥后早期進(jìn)行治療效果預(yù)測(cè)并進(jìn)行后續(xù)治療方案選擇具有重要意義，可提升患者治療依從性，減少不良事件。近年研究顯示[6,12]，β-hCG0～4對(duì)MTX保守治療的成功率預(yù)測(cè)也具備較高的效能，可輔助臨床早期預(yù)測(cè)治療效果并確定追加治療方案。本次研究顯示，首次給藥4d后血清β-hCG0～4下降的患者治療成功率顯著高于上升的患者，提示β-hCG0～4對(duì)治療成功率的預(yù)測(cè)可能具備一定的應(yīng)用價(jià)值。Levin G等[12]的研究顯示，MTX用藥后1～4d血清β-hCG下降超過(guò)22%可作為治療成功預(yù)測(cè)的參考值。Girrjia等[14]的研究顯示β-hCG1～4的cut-off值為10%，cut-off值下預(yù)測(cè)敏感度與特異度分別為77%與81%，具備較高的預(yù)測(cè)效能。本次研究顯示，β-hCG0、β-hCG0～4、β-hCG4～7對(duì)MTX保守治療的成功率均具備一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中β-hCG0～4具備一定優(yōu)勢(shì)，在三個(gè)指標(biāo)中其預(yù)測(cè)效能最高，cut-off值為-9.4%，與Girrjia等[14]的研究相近，其時(shí)間早于β-hCG4～7，具備更高的時(shí)效性，可輔助臨床早期預(yù)測(cè)治療效果，提前后續(xù)治療的介入時(shí)間，從而提升治療效果與安全性。

綜上所述，MTX肌肉注射治療輸卵管異位妊娠的效果較好，可作為無(wú)癥狀、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的輸卵管異位妊娠的治療方案，血清β-hCG0～4可作為MTX保守治療的效果預(yù)測(cè)指標(biāo)，可輔助效果評(píng)估與早期臨床決策制定。