列線圖模型預測高齡急性腦梗死患者rt-PA溶栓近期預后的臨床價值

巴 一，高紅安，于 渤，楊 鑫，宋程光，姜 揚，劉培慧

流行病學調查顯示，我國急性腦梗死發病率呈現逐年增高趨勢，該病致殘率、致死率及復發率均較高，特別是對于高齡人群，一旦處理不及時或處置不恰當極易造成不良預后[1-2]。目前，對于發病4.5 h內的急性腦梗死患者，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓為臨床首選治療方式，特別是隨著我國新版靜脈溶栓指南的發布，年齡已經不是靜脈溶栓的絕對禁忌，部分地區醫院靜脈溶栓患者最高年齡已超過100歲，特別是隨著我國正逐步進入老齡化社會，靜脈溶栓人群中高齡患者所占比例也在逐年增高，如何有效預測高齡溶栓患者的預后，進而對于可能出現不良預后的患者進行積極干預就顯得非常重要[3-4]。近年來，疾病預測模型在臨床研究中逐步流行，其中列線圖模型因為具有簡潔、直觀且能分析多種變量等特點在臨床得到較廣泛應用。本文旨在觀察列線圖模型預測高齡急性腦梗死患者rt-PA溶栓后近期預后的準確性和實用性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年9月1日—2022年1月1日收治的年齡≥80歲且使用rt-PA溶栓的急性腦梗死患者臨床資料，年齡(87.64±3.67)歲。納入標準：①符合急性腦梗死診斷標準[5]；②發病時間<4.5 h；③美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥4分；④血壓<180/110 mmHg。排除標準：①年齡<80歲；②發病時間>4.5 h或使用非rt-PA溶栓者；③影像學檢查存在大面積腦梗死；④CT檢查存在腦出血者；⑤1周內有不可壓迫止血的動脈穿刺操作；⑥2周內行外科手術者；⑦存在嚴重肝腎功能障礙者；⑧口服抗凝藥物，且凝血指標不符合溶栓要求者；⑨合并惡性腫瘤病史，預期生存時間<1年者；⑩臨床資料不完整及不能完成門診或電話隨訪者。

1.2溶栓方法 所有患者入院后完善相關影像學檢查、急診心電圖檢查及急診血生化檢測，然后行rt-PA靜脈溶栓，劑量為0.9 mg/kg,最大劑量為90 mg，首劑10%于1 min內靜脈推入患者體內，剩余90%于1 h內微量泵泵入，溶栓24 h內按照指南檢測患者血壓及相關神經系統體征，并做好記錄。

1.3研究方法 所有患者出院后隨訪6個月，根據出院后6個月的改良Rankin量表(mRS)評分分為預后良好組(mRS評分0～2分)和預后不良組(mRS評分≥3分)。分析預后良好組及預后不良組臨床基本資料，包括患者年齡、性別、身高、體質量、是否吸煙、既往史、實驗室指標及影像學相關指標等。高齡急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者近期預后不良的危險因素利用多因素Logistic回歸分析，基于分析得出的危險因素利用R語言構建列線圖模型，并利用受試者工作特征(ROC)曲線、Bootstrap方法及臨床決策曲線驗證該模型的準確性和獲益性。

1.4評價方法 mRS評分及NIHSS評分由副高級職稱以上醫師進行評價。mRS評分0～6分，其中0分為無癥狀；1分為有癥狀但無明顯殘疾，能完成日常工作、生活；2分為輕度殘疾，不能完成工作，但可以處理個人事務；3分為中度殘疾，除了行走無須別人幫助外，其余日常活動需別人幫助；4分為重度殘疾，不能照顧自己；5分為臥床不起，二便失禁，需要24 h專人護理；6分為死亡。NIHSS評分0～42分，其中21～42分為重度腦梗死，15～20分為中重度腦梗死，5～14分為中度腦梗死，1～4分為輕度腦梗死，0分為正常。

2 結果

2.1一般資料比較 最終納入預后良好組234例，預后不良組108例。2組在發病至溶栓時間、心房顫動史、溶栓前NIHSS評分、入院時收縮壓、溶栓后并發腦出血、腦梗死部位方面比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 預后良好和預后不良的高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者一般臨床資料比較

2.2實驗室指標比較 2組在血小板計數、國際標準化比值、D-二聚體及入院時血糖方面比較差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)，見表2。

表2 預后良好和預后不良的高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者實驗室指標比較

2.3影響高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期不良預后的多因素Logistic回歸分析 以高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期不良預后為因變量，以上述預后良好組及預后不良組一般資料和實驗室指標比較中有統計學差異的項目作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：入院時NIHSS評分、腦梗死部位、入院時收縮壓、發病至溶栓時間、溶栓后并發腦出血、心房顫動史、入院時血糖高是高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預后不良的危險因素(P<0.01)。見表3。

表3 影響高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期不良預后的多因素Logistic回歸分析

2.4構建列線圖模型 采用R語言中的RMS程序包構建預測高齡急性腦梗死患者rt-PA溶栓后近期預后的列線圖模型，見圖1。

圖1 預測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預后的列線圖模型

2.5列線圖模型ROC曲線分析 ROC曲線驗證列線圖模型顯示，構建的列線圖模型預測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預后的準確性較高，其中曲線下面積為0.854，95%CI為0.71，0.92，見圖2。

圖2 預測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預后列線圖模型的ROC曲線分析

2.6Bootstrap方法驗證列線圖 Bootstrap方法重復抽樣1000次驗證列線圖，發現校準曲線的平均絕對誤差為0.017，見圖3。

圖3 Bootstrap方法驗證預測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預后列線圖的曲線圖

2.7臨床決策曲線 臨床決策曲線顯示，當發生閾值為0.06～0.86時該模型的適用性最佳，見圖4。

圖4 預測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預后列線圖的臨床決策曲線

3 討論

急性腦梗死具有致殘率、致死率高的特點[6-7]，盡早恢復閉塞血管及缺血半暗帶區的再灌注是有效降低患者致殘率、致死率的關鍵，特別是對于高齡急性腦梗死患者而言，缺血腦組織再灌注的快慢直接影響到患者的預后[8-11]。目前隨著國家衛生健康委腦卒中防治工程委員會在各地積極推動腦卒中防治中心的建設，各地高級腦卒中中心也開始逐步規范化發展，對于在靜脈溶栓時間窗內的患者而言，年齡已經不再是溶栓的阻礙因素，各地高級腦卒中中心高齡溶栓患者的絕對數量和比例也在逐步增多和升高。國外IST-3研究顯示，對于發病時間在4.5 h內的80歲以上且使用rt-PA靜脈溶栓患者，6個月后隨訪顯示其整體生活質量較好[12]。另一項由CHEN等[13]設計的研究顯示，對于80歲以上使用rt-PA靜脈溶栓的患者，24 h臨床癥狀改善明顯，且在之后的3個月及6個月隨訪中顯示預后也較好。但是因為高齡患者整體血管條件相對較差，并且合并其他基礎疾病比例較高，部分患者預后并不理想，如何有效區分這類預后不佳的高齡患者，是臨床研究的重點及難點。

在本研究中，筆者團隊通過多因素Logistic回歸分析得出影響高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預后不良的危險因素為入院時NIHSS評分、腦梗死部位、入院時收縮壓、發病至溶栓時間、溶栓后并發腦出血、心房顫動史、入院時血糖高。

結合國內外相關研究及臨床實際經驗，筆者分析上述因素導致高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預后不良的主要原因如下。預后不良組中后循環腦梗死患者比例較高，后循環腦梗死患者臨床癥狀往往較復雜，部分患者甚至僅表現為眩暈，極易與其他疾病混淆，從而導致這部分患者血管再灌注開始時間延長，造成預后不佳[14-15]。高血糖本身可以導致血腦屏障被削弱，會提高腦出血的發生率，增加患者靜脈溶栓后并發癥的發生風險；對于已經發生急性腦梗死的患者而言，高血糖會使得缺血半暗帶區內的腦組織無氧糖酵解過程增加，造成線粒體功能紊亂和細胞內酸中毒的形成，從而促進氧自由基形成，進一步加重腦細胞損傷，造成梗死腦組織的進一步增多[16-18]。靜脈溶栓后并發腦出血不僅會造成患者腦組織的進一步損傷，而且會延誤抗凝或抗血小板聚集治療的時間，也增加了再發梗死的風險，越來越多的研究顯示靜脈溶栓后并發腦出血是導致患者不良預后的獨立危險因素[10-11,19]。入院時NIHSS評分反映患者神經功能的缺損程度，評分越高患者神經功能缺損越嚴重，高NIHSS評分患者靜脈溶栓后出血風險也隨之升高。入院時收縮壓控制不佳的患者，溶栓后并發腦出血風險變大，發病至溶栓時間越長，損傷的腦組織越多，對于高齡患者而言恢復也就越難[20]。合并心房顫動的高齡急性腦梗死患者，心源性梗死發生率高，這類患者往往發病急，很難形成較好的側支代償，核心梗死區更大，神經缺損更嚴重，預后也更差[21]。

既往的多因素Logistic回歸分析，偏重點為如何解釋已經得出的“結果”，無法有效前瞻性預測患者的臨床結局。近些年來，隨著計算機技術的普及和各地高級腦卒中中心對于靜脈溶栓后患者隨訪數據的不斷積累完善，這種基于臨床數據的新型疾病預測模型開始被逐步應用。特別是列線圖模型能綜合分析多種變量，能簡單直觀地對個體的特定臨床結局進行一個概率的預測，目前已能較為準確地預測患者的臨床結局。在本研究中，我團隊構建的列線圖模型，在ROC曲線驗證及1000次Bootstrap方法重復抽樣結果中顯示出該列線圖模型具有較高的臨床預測準確性。最后，我團隊再次對該列線圖模型進行了臨床決策曲線驗證，進一步證實了其具有良好的臨床決策區間。

綜上，列線圖模型預測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預后的臨床準確性較高，臨床醫生可借鑒該模型對高危人群進行積極干預，對臨床決策制定具有較高的參考價值。