vWF、HIF-1α、IL-6與動脈瘤性蛛網膜下腔出血后遲發性腦缺血的相關性

王棟華，王波元，周勝富，肖 寒，蘭 超，鄭富鈞，李躍平，樊朝軍

遲發性腦缺血(DCI)是導致動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)預后不佳的嚴重并發癥之一。據報道，約30%的aSAH患者發病后2周內可出現腦組織缺血或腦梗死，并引起肢體活動受限、失語等神經功能障礙癥狀，嚴重者可導致殘疾或死亡[1-2]。如能對aSAH后DCI的發生進行早期預測，并及時采取針對性措施，可很大程度降低aSAH后DCI發生率，改善患者預后。血管性假血友病因子(vWF)由血管內皮細胞及巨核細胞合成和分泌，能反映血管內皮細胞激活或損傷的程度[3]。缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)作為氧調節亞單位，與aSAH的發生、發展有密切聯系[4]。白細胞介素-6(IL-6)是促炎細胞因子，其水平升高可增加aSAH后并發癥發生風險[5]。vWF、HIF-1α及IL-6在aSAH后DCI的作用備受關注，但研究結論不盡一致。因此，本研究選取120例aSAH，分析vWF、HIF-1α、IL-6與aSAH后DCI的相關性，以期為aSAH后DCI的早期診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2022年1月我院收治的120例aSAH。納入標準：符合aSAH診斷標準[6]；經全腦血管造影檢查明確責任動脈瘤；初次發病；發病至就診時間<24 h；家屬簽署知情同意書。排除標準：影像學檢查未發現顱內動脈瘤；心、肺、腎嚴重功能障礙；急、慢性感染者；免疫系統、血液系統及惡性腫瘤者；入院后48 h內死亡者；臨床資料缺失者。根據是否繼發DCI將120例aSAH分為DCI組38例和非DCI組82例。本研究符合《世界醫學會赫爾辛基宣言》要求。

1.2方法

1.2.1DCI診斷標準[7]：①aSAH發病4 d后出現如肢體活動受限、失語等新發神經功能障礙癥狀，持續≥1 h；②復查顱腦CT或MRI可見新低密度病灶；③排除因手術操作意外導致的腦出血、腦積水等。

1.2.2一般資料收集：包括性別、年齡、發病至入院時間、高血壓病史、糖尿病史、有無腦水腫、動脈瘤最大直徑、動脈瘤位置、手術方式、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級。

1.2.3實驗室指標測定：采集2組入院時肘靜脈血3 ml，以酶聯免疫吸附試驗測定vWF、HIF-1α、IL-6水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，由同一組檢測人員嚴格按照試劑盒說明書檢測。

2 結果

2.1一般資料比較 2組性別、年齡、發病至入院時間、高血壓病史、糖尿病史、動脈瘤最大直徑、手術方式比較差異無統計學意義(P>0.05)；DCI組腦水腫、前循環、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級和改良Fisher分級≥Ⅲ級患者比例高于非DCI組(P<0.05)。見表1。

表1 2組aSAH一般資料比較

2.2vWF、HIF-1α、IL-6水平比較 DCI組vWF水平低于非DCI組，HIF-1α、IL-6水平高于非DCI組(P<0.01)。見表2。

表2 2組aSAH vWF、HIF-1α、IL-6水平比較

2.3vWF、HIF-1α、IL-6水平的相關性 vWF與HIF-1α、IL-6水平呈負相關(r=-0.445、-0.471，P<0.05)，HIF-1α與IL-6水平呈正相關(r=0.452，P<0.05)。

2.4aSAH后DCI發生的危險因素 以aSAH是否繼發DCI為因變量(是=1，否=0)，以腦水腫(是=1，否=0)、動脈瘤位置(前循環=1，后循環=0)、Hunt-Hess分級(≥Ⅲ級=1，Ⅰ～Ⅱ級=0)、改良Fisher分級(≥Ⅲ級=1，Ⅰ～Ⅱ級=0)、vWF(升高=1，正常=0)、HIF-1α(升高=1，正常=0)、IL-6(升高=1，正常=0)為自變量。多因素Logistic回歸分析顯示，腦水腫、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級和改良Fisher分級≥Ⅲ級以及vWF、HIF-1α、IL-6水平升高是aSAH后發生DCI的危險因素(P<0.01)。見表3。

表3 aSAH后DCI發生的危險因素多因素Logistic回歸分析

2.5vWF、HIF-1α、IL-6水平對aSAH后DCI的診斷價值 vWF、HIF-1α、IL-6聯合診斷aSAH后DCI的曲線下面積(AUC)大于vWF、HIF-1α、IL-6單獨檢測(P<0.05)。見圖1、表4。

表4 vWF、HIF-1α、IL-6水平對aSAH后DCI的診斷價值

圖1 vWF、HIF-1α、IL-6單獨及聯合診斷aSAH后DCI的ROC曲線

3 討論

目前關于DCI的發病機制尚無統一標準，腦血管痙攣(CVS)、微循環功能障礙、神經炎癥反應、早期腦損傷等均提示與aSAH后DCI發生相關[8-9]。近些年隨著診療技術、顯微外科的發展，早期手術及介入治療使aSAH患者預后得到明顯改善，但DCI作為aSAH的嚴重并發癥之一，致殘、致死率很高[10]。既往臨床預測aSAH后DCI常用腦灌注壓、CT血管造影、腦電圖等影像學檢查手段，但存在耗時長，費用相對昂貴等不足，臨床應用受限。因此，臨床致力于尋找可靠的生物標志物，以期為早期防治aSAH后DCI提供可靠依據。

vWF是一種具有黏附能力的大分子糖蛋白，可調控血管增生、參與血栓形成。在機體正常狀態下，vWF對維持正常凝血功能發揮重要作用。vWF主要經內皮細胞合成，其分泌標志著內皮細胞受損而被激活[11]。LI等[12]通過檢測aSAH患者血漿vWF水平發現，預后良好組血漿vWF水平低于預后不良組，提示vWF與aSAH患者預后相關，推測vWF可能參與DCI發生。HIF-1α是在機體缺氧適應過程中產生的轉錄因子，在多種細胞中均有表達。研究發現HIF-1α表達強度與腦損傷程度密切相關[13]。動物實驗表明，蛛網膜下腔出血(SAH)組大鼠HIF-1α蛋白含量明顯高于正常大鼠[14]。另有研究顯示，炎癥反應貫穿aSAH發生、發展的整個過程，且是導致aSAH后DCI的重要機制之一[15-16]。aSAH后，大量血液進入蛛網膜下腔，導致出血部位紅細胞分解代謝產物沉積，引起炎性因子如IL-6的分泌和釋放，損傷血管內皮功能，誘發CVS，從而導致DCI[17]。國外研究顯示，aSAH患者在發病后腦脊液、血清IL-6顯著升高[18]。推測vWF、HIF-1α、IL-6與aSAH后DCI有關。本研究結果顯示，與非DCI組相比，DCI組vWF表達水平降低，而HIF-1α、IL-6表達水平升高，且經Pearson相關分析，vWF與HIF-1α、IL-6呈負相關，HIF-1α與IL-6呈正相關，提示vWF、HIF-1α、IL-6可能共同參與aSAH后DCI的發生、發展。

本研究結果顯示，DCI組腦水腫、動脈瘤位于前循環、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級和改良Fisher分級≥Ⅲ級患者比例高于非DCI組，提示除vWF、HIF-1α、IL-6外，aSAH患者合并腦水腫、動脈瘤位置、Hunt-Hess分級和改良Fisher分級情況均可能與DCI發生有關。進一步多因素Logistic回歸分析發現，腦水腫、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級和改良Fisher分級≥Ⅲ級以及vWF、HIF-1α、IL-6水平升高均是影響aSAH患者繼發DCI的危險因素。腦水腫一方面提示腦血管初次破裂出血所造成的早期腦損傷較嚴重，另一方面可引起顱內高壓，導致腦血流灌注不足，從而增加DCI發生的風險[19]。Hunt-Hess分級可反映aSAH患者的意識障礙程度以及對缺血、出血的耐受性，分級越高，提示患者預后越差[20]。改良Fisher分級以蛛網膜下腔出血的嚴重程度劃分，分級越高，提示蛛網膜下腔出血量越大，發生CVS的可能性越大，故DCI發生的風險更高[21]。此外，本研究ROC曲線分析結果顯示，vWF、HIF-1α、IL-6預測aSAH后DCI發生的AUC分別為0.707、0.714、0.716，提示三者均可作為預測aSAH后DCI發生的血清學指標，但敏感度較低，單獨預測準確率待提高；三者聯合預測aSAH后DCI發生的AUC為0.845，高于三者單獨預測，進一步證實了vWF、HIF-1α、IL-6聯合檢測可作為預測aSAH后DCI發生的可靠生物學標志物。

綜上所述，vWF、HIF-1α、IL-6與aSAH后DCI發生密切相關，測定vWF、HIF-1α、IL-6水平有利于預測aSAH后DCI發生情況，影響aSAH后DCI發生的因素眾多，針對上述危險因素，應盡早采取針對性干預措施，以便早期防治aSAH后DCI。